Анемия - это гематологический синдром или самостоятельное заболевание, для которого характерно уменьшение количества эритроцитов и / или содержания гемоглобина в единице объема крови, что приводит к развитию гипоксии тканей.

Патогенетическая классификация анемий .

1. Анемии вследствие кровопотери (постгеморрагические):

Острые;

Хронические.

2. Анемии вследствие нарушения образования эритроцитов и гемоглобина:

2.1 Анемии, связанные с нарушением образования Нb

Железодефицитные;

Н арушение реутилизации железа;

2.2 М егалобластн ые анеми и , связанные с нарушением синтеза ДНК или РНК (В 12-фолиево-дефицитн ые анемии вследствие наследственного дефицита ферментов, участвующих в синтезе пуриновых и пиримидиновых оснований);

Гипопролиферативн ые анемии

Анемии, связанные с костномозговой недостаточностью (гипоапластичн ые , рефрактерные анемии при миелодиспластическо м синдроме)

Метапластические анемии (при гемобластозах, метастазах рака в костный мозг);

3. Гемолитические анемии

Наследственные (мембранопатии - Миньковского-Шафар а , овалоцитоз; ферментопатии - дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, пируваткиназы, глутатион-редуктазы; гемоглобинопатии - талассемия, серповидно-клеточная анемия);

Приобретенные (аутоиммунные, пароксизмальная ночная гемоглобинурия, медикаментозные, травматические и микроангиопатическ ие , в результате отравления гемолитическими ядами и бактериальными токсинами).

4. Смешанные анемии.

Морфологическая классификация (по размерам эритроцитов).

1. Макроцитарная анемия (MCV - mean corpuscular volume-средний объем эритроцита> 100 мкм3, диаметр эритроцита> 8 мкм);

Мегалобластические (дефицит витамина В12 и фолиевой кислоты, врожденные нарушения синтеза ДНК, лекарственно-индуцированные нарушения синтеза ДНК);

Немегалобластич еские (ускоренный эритропоэз при гемолитической анемии, увеличение поверхности эритроцитарной мембраны в ответ на кровопотерю, при заболеваниях печени, механической желтухе, после спленэктомии, при микседеме, гипо-апластической анемии, при хронических обструктивных заболеваниях легких, алкоголизме, миелодиспластическ ом синдроме).

2. Микроцитарная анемия (MCV <80 мкм3, диаметр эритроцита <6,5 мкм)

Дефицит железа

Нарушение синтеза гемоглобина (талассемия, гемоглобинопатии);

Нарушение синтеза порфирина и гема;

Другие нарушения обмена железа.

3. Нормоцитарная анемия (MCV 81-99 мкм3, диаметр эритроцита 7,2-7,5 мкм):

Недавние кровопотери;

Значительное увеличение объема плазмы (беременность, гипергидратация)

Гемолиз эритроцитов;

Гипо-, апластические анемии;

Инфильтративные изменения в костном мозге (лейкемии, множественные миеломы, миелофиброз);

Эндокринная патология (гипотиреоз, надпочечниковая недостаточность);

Болезни почек;

Цирроз печени.

По регенераторной способност и красного костного мозга

- Регенераторные (например, острая постгеморрагическая анемия);

- Гиперрегенераторна я (например, приобретенная гемолитическая анемия);

- Гипорегенераторн ая (например, железодефицитная анемия);

- Арегенераторна я (например, апластическая анемия).

По цветов ому показател ю ( Ц П).

1 . Н ормохромная ( Ц П - 0,85-1,05):

При хронической почечной недостаточности;

При гипофизарной недостаточности;

Гипопластическая (апластическая) анемия;

Анемия при миелодиспластическ м синдроме

Медикаментозная и лучевая цитостатическая болезнь;

Анемии при злокачественных новообразованиях, гемобластозах;

При системных заболеваниях соединительной ткани;

При хроническом активном гепатите и циррозе печени (кроме хронической постгеморрагической)

Гемолитические (кроме талассемии);

Острая постгеморрагическая анемия.

2 . Г ипохромная ( Ц П <0,85):

Железодефицитная анемия;

Талассемия.

3 . Гиперхромная ( Ц П> 1,0):

В12 - дефицитная анемия;

Фолиево-дефицитная анеми я .

По типу кроветворения:

- Анемии с э ритробластичн ы м типом кроветворения (например, железодефицитная анемия);

- Анемии с мегалобластн ым типом кроветворения (например, В-12 и / или фолиево-дефицитная анемия).

По клиническому течению:

- Острые (например, анемии после гемотрансфузионного шока);

- Хронические (например, апластическая анемия).

Железодефицитн ая анеми я

Железодефицитная анемия обусловлена ​​дефицитом железа в сыворотке крови, костном мозге и депо, в результате чего нарушается образование гемоглобина, а затем и эритроцитов.

Этиология. В зависимости от причин, вызывающих дефицит железа, выделяют 5 групп ЖДА.

1 Хронические постгеморрагические ЖДА.

2 ЖДА, связанные с нарушением всасывания и / или недостаточным поступлением в организм с пищей.

3 ЖДА, связанные с недостаточным исходным уровнем железа в организме (чаще у детей).

4 ЖДА, связанные с повышенной потребностью в железе (без кровопотери).

5 ЖДА, связанные с нарушением транспорта железа.

Патогенез. В организме здорового человека в среднем содержится 3 - 5 г железа, 72,9% которого входит в состав гемоглобина (Hb), 3,3% - миоглобина и 16,4% находится в запасах (депо) в виде ферритина (80%) и гемосидерина. Физиологические потери железа составляют 0,6-1,2 мг / сут у мужчин и 1,5- 2 г / сут у женщин и компенсируются за счет железа, попадает с пищей. В пище при обычном питании содержится около 14 мг железа или в виде составляющей гема. (Мясо, рыба), или негемового железа (овощи, фрукты). Стенки кишок содержат фермент гемоксигеназы, который расщепляет гем пищевых продуктов на билирубин, оксид углерода (II) и ионы железа. Органическое железо (Fe +2) хорошо всасывается (до 20-30%), а неорганическое - (Fe +3) - не более 5%. Всего за сутки в верхних отделах тонкой кишки абсорбируется 1-2 мг железа, или 8-15% от того, что содержится в пище. Всасывание железа регулируется клетками кишечника-энтероцитами: увеличивается при дефиците железа и неэффективном эритропоэза и блокируется при избытке железа в организме. Улучшают процесс всасывания аскорбиновая кислота, фруктоза. Абсорбция железа из просвета кишечника происходит с помощью белка - мукозные апотрансферину, который синтезируется в печени и поступает в энтероциты. С энтероцитов выделяется в просвет кишечника, в котором соединяется с железом и снова попадает в энтероцитов. Транспорт от кишечной стенки до предшественников эритроцитов и клеток-депо происходит с помощью белка плазмы - трансферрина. Небольшая часть железа в энтероцитов сочетается с ферритином, который можно считать пулом железа в слизистой тонкой кишки, медленно обменивается. В крови железо циркулирует в комплексе с плазменным белком трансферрином, который синтезируется преимущественно в печени, в небольшом количестве в лимфоидной ткани, молочной железе, тестикулах и яичниках. Трансферрин захватывает железо из энтероцитов, из депо в печени и селезенке и переносит его к рецепторам на еритрокариоцитах костного мозга. Каждая молекула трансферрина может связать два атома железа. У здоровых лиц трансферрин насыщен железом только на одну треть. Мерой количества свободного трансферрина в плазме, который способен полностью насыщаться железом, есть общая железосвязывающая способность. Ненасыщенная железом часть трансферрина обозначается как латентная железосвязывающая способность. Основные запасы железа в организме в течение наиболее длительного времени находятся в печени (в виде ферритина). Также депо есть в селезенке (фагоцитирующими макрофаги), в костном мозге и в незначительном количестве в эпителии кишечника.

Расходы железа на эритропоэз составляют 25 мг в сутки, что значительно превышает возможности всасывания в кишечнике. Поэтому для гемопоэза постоянно используется железо, освободившееся при распаде эритроцитов в селезенке.

Другой формой депонированного железа является гемосидерин-малорастворимое производная ферритина с более высокой концентрацией железа без апоферитиновои оболочки. Гемосидерин накапливается в макрофагах костного мозга, селезенки, купферовських клетках печени.

Таким образом, в организме человека железо распределяется так:

Железо еритрону (в составе гемоглобина эритроцитов костного мозга и тех, которые циркулируют в крови, -2,8- 2,9 г);

Железо депо (в составе ферритина и гемосидерина - 0,5- 1,5 г);

Железо тканевое (миоглобин, цитохромы, ферменты - 0,125 - 0,140 г);

Железо транспортное (связано с белком крови - трансферрином - 0,003 - 0,004 г).

Итак, патогенез ЖДА схематично можно отобразить следующим образом:

1) дефицит железа нарушение синтеза гема и гемоглобина анемия

2) дефицит железа нарушение синтеза гема нарушение образования цитохромов нарушения клеточного дыхания (нарушение утилизации кислорода) тканевая гипоксия;

3) дефицит железа нарушение синтеза гема уменьшение активности каталазы нарушения функции антиоксидантных систем активация свободнорадикального окисления повреждения клеток гемолиз эритроцитов и развитие дистрофических изменений в клетках;

4) дефицит железа нарушение синтеза гема уменьшения синтеза миоглобина ухудшение приспособления клеток к гипоксии.

Лабораторная диагностика ЖДА

Диагностика ЖДА основана на анализе данных клинических и лабораторных исследований.

1. Периферическая кровь.

Общий анализ крови с определением количества тромбоцитов и ретикулоцитов, а также определение:

Среднего объема эритроцита - MCV (mean corpuscular volume-N 75-95мкм3),

Среднего содержания гемоглобина в эритроцитах-MCH (mean corpuscular hemoglobin-N 24-33 пг),

Средней концентрации гемоглобина в эритроцитах - MCHC (mean corpuscular hemoglobin concentration - N 30-38%),

Гистограммы объема эритроцитов, оценивает степень Анизоцитоз - RDW (red cell distribution width).

2. Биохимические исследования.

Определение железа в сыворотке крови, общей железосвязывающей способности сыворотки крови, насыщение железом трансферрина, содержание трансферрина, ферритина в сыворотке крови, Десфераловый тест.

3. Костный мозг.

Вычисление показателей миелограммы, определение костномозговых индексов, количества сидеробластов.

4. Исследование свободного протопорфирина в эритроцитах.

В начале заболевания количество эритроцитов не уменьшается, но они уменьшены по размерам (микроциты) и недостаточно насыщены гемоглобином (гипохромия). Уровень снижения гемоглобина опережает уменьшение эритроцитов. Наблюдается низкий цветной показатель (0,7-0,5) и уменьшение MCHС. В мазках крови преобладают небольшие гипохромные эритроциты, анулоциты (эритроциты с отсутствующим гемоглобином в центре в виде колец), неодинакового размера и формы (анизоцитоз, пойкилоцитоза). При тяжелой анемии могут появляться эритробласты. Количество ретикулоцитов не меняется. Но если анемия вызвана острым кровотечением, непосредственно после нее уровень ретикулоцитов повышается, что является важным признаком кровотечения. Осмотическая резистентность эритроцитов мало изменяется или несколько повышена.

Количество лейкоцитов имеет нерезко выраженную тенденцию к снижению, но лейкоцитарная формула не меняется. Уровень тромбоцитов не меняется, только при кровотечениях несколько повышается.

Уровень ферритина сыворотки крови определен радиоиммунным методом, уменьшается уже на прелатентний стадии ЖДА. В норме его содержание составляет 85-130 мкг / л у мужчин и 58-150 мкг / л у женщин.

Уровень железа в сыворотке крови здоровых людей, определяемый по методу Henry, составляет 0,7-1,7 мг / л, или 12,5-30,4 мкмоль / л, при ЖДА он уменьшается до 1,8-5,4 мкмоль / л. Общая железосвязывающая способность плазмы крови (или общий трансферрин сыворотки) увеличивается (N-1,7-4,7 мг / л, или 30,6 -84,6 мкмоль / л). Около трети (30-35%) всего трансферрина сыворотки крови связано с железом (показатель насыщения трансферрина железом). Остальные трансферрина свободная и характеризует скрытую железосвязывающей способность сыворотки крови. У больных ЖДА процент насыщения трансферрином уменьшается до 10-20, при этом увеличивается скрытая железосвязывающая способность плазмы.

В костном мозге - еритробластична реакция с задержкой созревания и гемоглобинизации эритробластов на уровне полихроматофильного нормоцита (количество последних увеличивается). Количество сидеробластов резко уменьшается - <20% (в N 20-50%), сидероциты отсутствуют. Увеличивается соотношение клеток белого и красного ростков (N-3: 1), количество последних преобладает. В большинстве эритробластов появляются дегенеративные изменения в виде вакуолинизации цитоплазмы, пикноз ядра, отсутствие цитоплазмы (голые ядра). Для лейкопоэза характерно некоторое увеличение количества незрелых гранулоцитов.

Больным ЖДА проводят Десфераловый тест - определяют количество железа, которое выделяется с мочой после введения 500 мг Десферала (комплексон, продукт жизнедеятельности актиномицетов, который связывает железо). Этот тест позволяет определить депо железа в организме. У здоровых лиц с мочой после введения Десферала выделяется 0,8-1,8 мг железа в сутки. У больных ЖДА этот показатель уменьшается до 0,4 мг и меньше уже на прелатентний стадии дефицита железа. Если же показатель остается нормальным при наличии клинических признаков ЖДА, скорее всего причиной патологического состояния может быть инфекционный или иной воспалительный процесс в организме. Увеличение количества выделенного железа с мочой при наличии анемии свидетельствует о наличии железа в депо без его реутилизации (гемосидероз внутренних органов).

Для установления причин и факторов ЖДА необходимо провести дополнительное обследование:

Исследовании кислотности желудочного сока (рН-метрия);

Исследование кала на скрытую кровь;

Рентгенологическое и эндоскопическое (ФЭГДС, при необходимости - ирригоскопия, ректороманоскопия, колоноскопия) исследование пищеварительного тракта;

Гинекологическое и урологическое обследование больных.

Критерии диагностики:

Наличие анемического и сидеропеничного синдромов;

Низкий цветной показатель (<0,85);

Гипохромия эритроцитов;

Микроцитоз, пойкилоцитоза, анизоцитоз эритроцитов (в мазке периферической крови);

Уменьшение средней концентрации Hb в эритроците;

Уменьшение содержания железа в сыворотке крови;

Увеличение общей железосвязывающей способности сыворотки

Увеличение ненасыщенной железосвязывающей способности сыворотки крови;

Уменьшение количества сидеробластов в костном мозге.

Изменения в полости рта. Основным признаком железодефицитной анемии являются бледность слизистой оболочки. Кроме того, эпителиальные клетки становятся атрофические, с потерей нормального ороговения. Язык может стать гладким в связи с атрофией нитевидных сосочков. В запущенных случаях может развиваться стриктура пищевода, в результате дисфагии. Недавние клинические исследования показали, языковые признаки и симптомы гораздо менее распространены, чем считалось ранее. Гистологическое исследование слизистой оболочки языка показывает уменьшение толщины эпителия, с уменьшением количества клеток, несмотря на увеличение слоя клеток-предшественников. Эти изменения слизистой оболочки могут происходить при отсутствии других явных клинических проявлений.

Мегалобластная анемия

Мегалобластические анемии - группа анемий, вызванных нарушением синтеза ДНК и РНК в клетках, в результате чего нарушается их размножения; характеризуется мегалобластную типом кроветворения.

В12-дефицитная анемия

Витамин В12 (цианокобаламин) содержится в продуктах животного происхождения - мясе, яйцах, сыре, печени, молоке, почках. В них цианокобаламин связан с белком. При кулинарной обработке, а также в желудке витамин В12 освобождается от белка (в последнем случае - под действием протеолитических ферментов). Недостаток витамина В12 в продуктах, голодание или отказ от употребления продуктов животного происхождения (вегетарианство) нередко обусловливает развиток 12 - дефицитной анемии. Витамин В12, поступающего с пищей, по предложению Кастла (1930), называют "внешним фактором" развития анемии. Париетальные клетки желудка синтезируют термолабильный лужностийкий фактор (его обозначают как "внутренний фактор" Кастла), который представляет собой гликопротеин с молекулярной массой 50 000 - 60 000. Комплекс витамина и гликопротеина связывается со специфическими рецепторами клеток слизистой оболочки средней и нижней частей подвздошной кишки и далее поступает в кровь.

Этиология. Причины, вызывающие развитие названной анемии, могут быть разделены на три группы:

 нарушения всасывания витамина В12 в организме:

Атрофия желез фундального отдела желудка (болезнь Аддисона-Бирмера):

Опухоли желудка (полипоз, рак);

Заболевания кишечника (терминальный илеит, дивертикулы, опухоли);

Оперативные вмешательства на желудке, кишечнике (резекция, гастроктомия)

Повышенные затраты витамина и нарушение утилизации в костном мозге:

Дисбактериоз кишечника;

Заболевания печени;

Гемобластозы (острый лейкоз, эритромиелоз, остеомиелофиброз)

Недостаточное поступление витамина В12 в организм с продуктами питания (достаточно редко).

Патогенез. В клетках с витамина В12 образуются две его коферментные формы: метилкобаламин и 5 - дезоксиаденозилкобаламин. Метилкобаламин участвует в обеспечении нормального, еритробластичного кроветворения. Дефицит витамина В12, а в дальнейшем метилкобаламин, приводит к нарушению созревания эпителиальных клеток пищеварительного тракта (они также быстро делятся), что способствует развитию атрофии слизистой оболочки желудка и тонкой кишки с соответствующей симптоматикою.Другий кофермент витамина В12 - 5-дезоксиаденозилкобаламин участвует в обмене жирных кислот путем катализации образования янтарной кислоты с метилмалоновой. Вследствие дефицита витамина В12 образуется избыток метилмалоновой кислоты, которая является токсичной для нервных клеток. Это приводит к нарушению образования миелина в нейронах головного и спинного мозга (особенно задних и боковых его столбов) с последующим расстройством в нервной системе.

Клиника. Наблюдаются 3 основные синдромы:

Гастроэнтерологический синдром;

Неврологический синдром;

Синдром Макроцитарная-мегалобластической анемии.

Лабораторная диагностика.

В периферической крови значительно снижено число эритроцитов, иногда до 0,7 - 0,8 x1012 / л. Они большого размера - до 10 - 12 мкм, часто овальной формы, без центрального просветления. Обычно наблюдаются мегалобласты. Во многих эритроцитах наблюдаются остатки ядра (тельца Жолли) и нуклеолемы (кольца Кебота). Характерные анизоцитоз (преобладают макро-и мегалоциты), пойкилоцитоза, полихроматофилия, базофильная пунктация цитоплазмы эритроцитов. Эритроциты в избытке насыщенные гемоглобином. Цветной показатель повышен более чем на 1,1 - 1,3. Однако общее содержание гемоглобина в крови существенно уменьшается за счет значительного снижения количества эритроцитов. Количество ретикулоцитов обычно уменьшена, реже - нормальная. Наблюдается лейкопения (за счет нейтрофилов), сочетающаяся с полисегментованимы, гигантских размеров нейтрофилами, а также тромбоцитопения. В связи с повышенным гемолизом эритроцитов (всего в кистовому мозга) развивается билирубинемия.

В костном мозге наблюдаются мегалобласты диаметром до 15 мкм, а также мегалокариоциты. Мегалобласты характеризуются десинхронизацией созревания ядра и цитоплазмы. Быстрое образование гемоглобина (уже в мегалобластов) сочетается с опозданием дифференциации ядра. Названные изменения в клетках еритрону сочетаются с нарушением дифференциации и других клеток миелоидного ряда: мегакариобласты, миелоциты, метамиелоциты, Стилус и сегментоядерные лейкоциты, также увеличены по размерам, их ядра имеют более нежную, чем в норме, структуру хроматина.

Следует отметить, что мегалобласты при В12-дефицитной анемии не является особой популяцией клеток, поскольку способны при наличии соответствующей Коферментные формы дифференцировать в обычные еритрокариоциты течение нескольких часов. Это означает, что одна инъекция витамина В12 в состоянии полностью изменить морфологическую картину костного мозга, что иногда приводит к усложнению диагностики заболевания, появления стертой клинической картины.

Критерии диагностики:

Атрофический гастрит (гунтеровський глоссит, лакированный язык);

Признаки поражения нервной системы (фуникулярный миелоз);

Снижение количества эритроцитов и Нb;

Высокий цветной показатель;

Макроцитоз, мегалоцитоз;

Нормобласты в крови, тельца Жолли и кольца Кебота;

Ретикулоцитопения (при отсутствии лечения витамином В12);

Нейтрофилоцитопения, гиперсегментация нейтрофилов;

Лейкопения, тромбоцитопения;

Повышенное содержание сывороточного железа, билирубина;

Признаки мегалобластического кроветворения в миелограмме (мегалобласты в большом количестве, полисегментарнисть нейтрофилов).

В специализированных лабораториях с диагностической целью можно определить: уровень цианокобаламина в сыворотке крови, оценить его функцию всасывания; активность гастрогликопротеиду и найти антитела к нему; повышенный уровень выделения метилмалоновой кислоты с мочой после нагрузки гистидина. Необходимо также провести дополнительные обследования для установления диагноза (ФЭГДС с биопсией для подтверждения атрофии слизистой, при необходимости-колоноскопию, УЗИ ограни брюшной полости).

Фолиев о -дефицитн ая анеми я

Фолиевая кислота состоит из птерилинового кольца, парааминобензойной и глутаминовой кислот. Ее запасы в организме составляют 5-20 мг. В отличие от цианокобаламина, запасы которого истощаются при нарушении поступления в организм только через несколько лет, запасы фолиевой кислоты исчерпываются течение 4-5 месяцев.

Этиология. Причины развития фолиево-дефицитной анемии, так же как и В12-дефицитной анемии следует разделить на три группы:

Нарушение всасывания фолиевой кислоты в организме (понос, кишечные инфекции, резекция тонкой кишки, синдром слепой петли, алкоголизм);

Повышенные затраты (беременность, период повышенного роста) и нарушение утилизации в костном мозге (принятие медикаментов, которые являются аналогами или антагонистами фолиевой кислоты - противоэпилептические, химиопрепараты, гемолитические анемии с частыми кризами);

Недостаточное поступление фолиевой кислоты в организм с продуктами питания (у недоношенных новорожденных, при однообразном кормлении порошковым или козьим молоком).

Патогенез. Фолиевая кислота хорошо всасывается преимущественно в верхнем отделе тонкой кишки и превращается в конечном этапе в тетрагидрофолиевую кислоту. Именно последняя является метаболически активной (Коферментные) формой фолиевой кислоты и трансформируется в полиглютаминовий тетрафолиат. Она необходима для регуляции образования тимидинмонофосфату с уридинфосфату (вместе с витамином В12), синтеза пуринов и пиримидинов, т.е. синтеза не только ДНК, но и РНК. Участвует в образовании глютаминовой кислоты из гистидина.

Дефицит фолиевой кислоты приводит к таким же морфологических изменений, как и дефицит витамина В12, т.е. мегалобластического типа кроветворения.

На фолиево-дефицитную анемию чаще страдают лица молодого возраста, беременные женщины. В клинике фолиево-дефицитной анемии так же, как и при В12-дефицитной анемии, выделяют гастроэнтерологический синдром и синдром Макроцитарная-мегалобластической анемии. Симптомы макроцитарной анемии преобладают. Патологические изменения в пищеварительном тракте по сравнению с В12-дефицитной анемией менее выражены.

Диагностическое и дифференциально-диагностическое значение имеют следующие тесты:

Определение содержания фолиевой кислоты в сыворотке крови и эритроцитах (микробиологическим и радиоиммунным методами): в норме содержание фолиевой кислоты в сыворотке колеблется в пределах 3,0-25нг / мл (в зависимости от методики определения), в эритроцитах -100-420 нг / мл. При дефиците фолиевой кислоты ее содержание уменьшается как в сыворотке, так и в эритроцитах, тогда как при В12-дефицитной анемии содержание фолиевой кислоты в сыворотке повышается;

Тест с гистидина: у здоровых лиц основная часть гистидина образует глютаминовую кислоту с мочой выводится 1-18 мг формиминглютаминовои кислоты. Через 8 часов после принятия 15 г гистидина при фолиево-дефицитной анемии с мочой выделяется от 20 до 1500 мг формиминглютаминовои кислоты, что значительно выше, чем при В12-дефицитной анемии. Особенно ее много выделяется у лиц, принимающих метотрексат;

Определение содержания метилмалоновой кислоты в моче: не изменяется при фолиево-дефицитной анемии и значительно увеличивается при В12-дефицитной;

Окраска костного мозга ализарин красным предложено кассу: окрашиваются в красный цвет только мегалобласты, связанные с В12-дефицитной анемией, мегалобласты при дефиците фолиевой кислоты остаются желтыми;

Пробное лечение витамином В12: отсутствие эффекта при фолиево-дефицитной анемии.

Острая постгеморрагическая анемия

Возникает вследствие разрыва или разъедание сосудистой стенки при механической травме, язвенной болезни желудка, туберкулезе легких, бронхоэктатической болезни, злокачественных опухолях, портальной гипертензии.

Картина крови в различные фазы заболевания неодинакова.

Первая фаза - Рефлекторная компенсация (1-2 ч после кровотечения) в связи с поступлением депонированной крови в сосудистое русло и уменьшением ее объема вследствие рефлекторного сужения большого числа капилляров характеризуется нормальными показателями содержания гемоглобина, числа эритроцитов, цветового и других показателей периферической крови.

 Ранними признаками кровопотери является тромбоцитоз и лейкоцитоз

Вторая фаза - Гидремична компенсация (первые 1-2 дня) характеризуется восстановлением первоначального объема циркулирующей крови за счет поступления в периферическое сосудистое русло большого количества тканевой жидкости, плазмы. В этой фазе проявляют истинную анемизации без снижения цветового показателя. Наблюдается практически одинаковое снижение содержания гемоглобина, числа эритроцитов, а также уменьшение гематокрита

Третья фаза - Костномозговая фаза компенсации (4-5 суток от начала кровотечения). Наряду со снижением содержания гемоглобина и числа эритроцитов, хранящейся в периферической крови наблюдается ретикулоцитоз. Одновременно может определяться умеренный лейкоцитоз, большое количество молодых форм нейтрофилов (палочкоядерных, метамиелоцитов, иногда - миелоцитов), сдвиг лейкоцитарной формулы влево, а также кратковременный тромбоцитоз.

Итак, острая постгеморрагическая анемия при лабораторными признаками нормохромная, нормоцитарная, гиперрегенераторна.

Хроническая постгеморрагическая анемия

Возникает как следствие длительных повторных кровопотерь у больных с язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки, раком желудка, геморроем, гемофилией, у женщин с маточными кровотечениями.

В костном мозге наблюдаются явления выраженной регенерации, появляются очаги экстрамедуллярного кроветворения. Вследствие истощения запасов железа анемия постепенно приобретает гипохромной характера. В кровь выбрасываются гипохромные эритроциты и микроциты. Со временем еритропоетична функция костного мозга подавляется, и анемия становится гипорегенераторною.

Гемолитические анемии

Гемолитические анемии делятся на наследственные (врожденные) и приобретенные.

Наследственные гемолитические анемии

 а) мембранопатии (еритроцитопатии) - связанные с нарушением структуры и обновление белковых и липидных компонентов мембран эритроцитов (микросфероцитарна анемия - болезнь Минковского-Шоффара);

 б) ферментопатии - связанные с дефицитом эритроцитарных ферментов, обеспечивающих пентозо-фосфатный цикл, гликолиз, синтез АТФ и порфиринов;

 в) гемоглобинопатии - связанные с нарушением структуры или синтеза цепей гемоглобина (талассемия, серповидно-клеточная анемия).

Болезнь Минковского-Шоффара

Этиология. Генетический дефект мембраны эритроцитов.

Патогенез. Мембранный дефект заключается в высокой проницаемости эритроцитарных оболочек для ионов натрия. Несмотря на активацию калий-натриевого насоса, они пассивно диффундируют внутрь эритроцита и повышают осмотическое давление внутриклеточной среды. В эритроциты направляется вода, и они набирают сферической формы.

Картина крови. Имеет циклическое течение с обострениями и ремиссиями. При гемолитического кризис гемоглобин и эритроциты значительно уменьшаются. КП в норме. Это микроцитарная, нормохромная, гиперрегенераторна анемия. Анизоцитоз, пойкилоцитоза: эритроциты сферической формы, уменьшенные в диаметре, равномерно окрашенные, без зоны просветления. Содержание ретикулоцитов резко повышен. В период обострения - лейкоцитоз с нейтрофилезом, СОЭ ускорена. Осмотическая резистентность эритроцитов снижена. Характерно повышение количества непрямого билирубина в крови.

 Кроме микросфероцитоза, в группу мембранопатий относят

1. наследственный елиптоцитоз,

2. наследственный пиропойкилоцитоз, наследственный стоматоцитоз,

3. наследственный акантоцитоз,

4. наследственный ехиноцитоз.

Примером ферментопатии может служить анемия на почве дефицита глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. Болезнь наследуется доминантно, сцеплено с Х-хромосомой. Постоянная анемия наблюдается редко. Как правило, болезнь проявляется гемолитическими кризами после приема некоторых лекарств-сульфаниламидных препаратов (норсульфазола, сульфодиметоксину, этазол, бисептола), противомалярийных (хинина, Акрихин) и противотуберкулезных средств (тубазид, фтивазида, ПАСК). Все названные препараты способны окислить гемоглобин и исключить его из дыхательной функции. У здоровых лиц этого не происходит благодаря существованию антиоксидантной системы, важным компонентом которой является восстановленный глутатион. При дефиците глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы количество восстановленного глутатиона уменьшается. Поэтому медикаменты с окислительными свойствами даже в терапевтических дозах окисляют и разрушают гемоглобин. От его молекулы отрывается гем, а цепи глобина выпадают в осадок (тельца Гейнца). Эти включения элиминируются в селезенке, но в процессе их удаления теряется часть поверхности эритроцита, который затем быстро распадается в кровеносном русле. Такую же провоцирующую роль могут сыграть некоторые инфекционные болезни - грипп, вирусный гепатит, сальмонеллез. В отдельных лиц гемолитические кризы возникают после употребления конских бобов или вдыхание пыльцы этого растения (фавизм). Активные факторы конских бобов (Вицин, конвицин) окисляют восстановленный глутатион, уменьшая мощность антиоксидантной системы.

С гемоглобинопатий наиболее распространенная серповидно-клеточная анемия. У таких больных вместо гемоглобина А синтезируется гемоглобин S. Отличается он тем, что глутаминовая кислота в нем замещена валином в шестом положении  -цепи. Эта замена резко снижает растворимость гемоглобина в условиях гипоксии. Восстановленный гемоглобин S в 100 раз менее растворим, чем окисленный, и в 50 раз менее растворим от гемоглобина А. В кислой среде он выпадает в осадок в виде кристаллов и деформирует эритроциты, предоставляя им серповидной формы. Мембрана их теряет прочность, и наступает внутрисосудистый гемолиз.

Изменения в полости рта при серповидно-клеточной анемии. Помимо желтухи и бледности слизистой оболочки полости рта, пациенты часто указывают на задержка прорезывания и гипоплазию зубов наряду с общей задержкой. Из-за хронической повышенную активность эритропоэза и гиперплазию костного мозга, которые являются попытками компенсировать гемолиз, повышение просветления в результате уменьшения числа трабекул видно на стоматологических рентгенограммах. Это изменение чаще наблюдается особенно в альвеолярном отростке между корнями зубов, где трабекулы могут отображаться в виде горизонтальных рядов

Картина крови. Серповидно-клеточная анемия.

Когда заторможен синтез  - или  -цепей гемоглобина, развивается талассемия. Для нее характерны мишенеподибни еритроцити.У гетерозигот развивается так называемая малая талассемия, у гетерозигот - большая талассемия Шары с высшей степенью гемолиза эритроцитов.

Изменения в полости рта при талассемии. При тяжелых формах заболевания разрастаются кости верхней челюсти с участками выпячивание костной ткани вокруг скул, очень бледную кожу. Раннее начало гемолиза, который сопровождается резкой гиперплазией (увеличением массы) костного мозга, приводит к грубым нарушениям в строении лицевой части черепа, нос приобретает седловидной формы, нарушается прикус и расположение зубив.Рентгенографични изменения заметны и в челюстях включая просветление альвеолярных отростков, истончение кортикальной кости, увеличения пространства мозга и грубых трабекул, которые похожи на изменения, наблюдаемые при серповидно-клеточной анемии пациентов. Высокая концентрация железа объясняет изменение цвета зубов у пациентов с β-талассемии.

1. Выраженный анизоцитоз и пойкилоцитоза

2. базофильная зернистость

3. Спорадические клетки-мишени

} Выраженная талассемия

} 1. Эритробласты

} 2. Клетки-мишени

} 3. Полихроматический эритроциты

} 4. Тельца Жоли

} 5. Лимфоцит

} 6. Гранулоцит

} Приобретенные гемолитические анемии

Токсичные гемолитические анемии вызываются гемолитическими ядами. Нитробензол, фенилгидразин, фосфор, соли свинца окисляющие липиды или денатурируют белки оболочек и частично стромы эритроцитов, что ведет к их распаду. Яды биологического происхождения (пчелиный, змеиный, грибная, стрепто-и стафилолизины) имеют ферментативную активность и расщепляют лецитин эритроцитарных мембран.

Иммунные гемолитические анемии возникают вследствие действия антиэритроцитарных антител, вызывающих повреждения и повышенный гемолиз эритроцитов. В зависимости от характера антигена, действующего различают изоиммунные, гетеро иммунные и аутоиммунные гемолитические анемии.

Во изоиммунного анемиями понимают такие, когда в организм извне проникают антитела против эритроцитов или же эритроциты, против которых у больного есть собственные антитела. Пример - гемолитическая анемия плода и новорожденного. Еще один пример изоиммунной гемолитической анемии - гемолиз после трансфузии групповых-или резус-несовместимых эритроцитов.

Картина крови. Содержание гемоглобина и эритроцитов снижен о . Анемия нормохромного типа. Отмечается анизоцитоз эритроцитов, ретикулоцитоз. Осмотическая резистентность эритроцитов снижена. Количество лейкоцитов в норме. СОЭ ускорена.

Гетероимуннимы гемолитическими анемиями называют такие, которые связаны с появлением на поверхности эритроцита нового антигена, который представляет собой комплекс "гаптен-эритроцит". Чаще всего такие комплексные антигены образуются вследствие фиксации на эритроцитах медикаментозных препаратов - пенициллина, цепорин, фенацетина, хлорпромазина, ПАСК. Гаптенами могут быть и вирусы.

При аутоиммунных гемолитических анемиях антитела вырабатываются против собственных неизмененных эритроцитов. Гемолизом усложняются такие болезни, как хронический лимфолейкоз, лимфосаркома, миеломная болезнь, системная красная волчанка, ревматоидный полиартрит, злокачественные опухоли. Эти формы анемии называют симптоматическими, поскольку они возникают на фоне других заболеваний.

Изменения в полости рта. Есть определенные признаки, которые являются общими для всех гемолитических анемий. Следствием гемолиза является анемия-как результат бледность слизистых. Чаще бледность наблюдается на ногтевой пластине и конъюнктиве глаза. Бледность слизистой оболочки полости рта, особенно на мягком небе, языке, и подъязычных тканях наблюдается если анемия прогрессирует. В отличие от некоторых анемий при гемолитической анемии отмечается желтуха вызвана гипербилирубинемией, которая наблюдается при разрушении эритроцитов. Это лучше всего видно в склере, однако и слизистая неба и тканей дна полости рта также становятся желтушные, когда в сыворотке крови увеличивается билирубин.

А пластическая анемия

Апластическая анемия характеризуется недостаточностью кроветворения - гипоклитинним костным мозгом и панцитопенией в периферической крови.

Этиологические факторы апластических анемий:

1. Ионизирующая радиация

2. Цитотоксические химические агенты (алкилирующие, бензол и др..). Химические вещества, лекарства (вследствие иммунологически-опосредованного механизма и идиосинкразии (левомицитин, сульфаниламиды, антитиреоидные, антигистаминные препараты, золото, бутадион и др.).

4. Аутоиммунная деструкция стволовых клеток.

5. Наследственный (генетический) дефект стволовых клеток.

Патогенез. Резкое снижение численности стволовых клеток в костном мозге приводит к дефициту пула созревающих и зрелых форм, проявлением чего является панцитопения в периферической крови, гипоклитиннисть и жировая инфильтрация костного мозга.

Ст е пен и тяжести апластич

Каждый больной с подозрением на апластическую анемию должен быть направлен на обследование в областной гематологический кабинет или областное гематологическое отделение.

Дополнительно проводится:

} Стернальная пункция - костный мозг гипопластический, наряду с одиночными гемопоэтическими клетками обнаруживаются плазматические клетки, фибробласты;

} Функциональные пробы печени, при необходимости - определение маркеров гепатита;

Диагностические критерии:

}  1. По данным периферической крови - триада панцитопении: анемия (гемоглобин менее 100 г / л, гематокрит ниже 30%); лейкопения (менее 3,5 х 109 / л, гранулоцитов менее 1,5 х 109 / л); тромбоцитопения (менее 100 х 109 / л);

}  2. Ретикулоцитопения - ниже 0,5%

}  3. Резкое снижение числа миелокариоцитив в Стернальная пунктате или отрицательный результат аспирации.

}  Наиболее информативный метод диагностики прижизненная Трепанобиопсия подвздошной кости, обнаруживает почти полную замену костного мозга на жировую ткань, резкое расстройство кровоснабжения (полнокровие, отек, кровоизлияния)

}  Дифференциальный диагноз. Заболевание дифференцируют с формами острого лейкоза, протекающих с панцитопенией в периферической крови. В пунктате костного мозга при этом заболевании находят бластных инфильтрацию (более 30%), клинически - лимфаденопатия, гепато- , спленомегалия. При панцитопении, обусловленной метастазами опухолей в костный мозг, могут наблюдаться опухолевые клетки в пунктате (миелокарциноз), ретикулоцитоз. От пароксизмальной ночной гемоглобинурии апластической анемией отличают более выраженная панцитопения, высокий уровень железа в сыворотке, ретикулоцитопения, отсутствие тромботических осложнений. Гипоплазия костного мозга может наблюдаться при врожденных нарушениях функции поджелудочной железы, о чем свидетельствуют клинические признаки и лабораторные показатели дефицита ферментов.

Лекция для врачей "Диагностика анемий". Лекцию для врачей проводит Кафедра клинической лабораторной диагностики РМАПО Почтарь М.Е.

На лекции рассмотрены следующие вопросы:

• Кинетика эритрона.
• Под термином «анемия» понимают состояние, характеризующееся снижением уровня гемоглобина и количества эритроцитов в единице объема крови. От истинной анемии следует отличать гидремию (гемодилюцию, гиперволемию), обусловленную разжижением крови и увеличением объема плазмы (при беременности, сердечной недостаточности, трансфузии кровезаменителей). Гемодилюция сопровождается снижением количества и содержания гемоглобина в единице объема при полном сохранении их общей массы. Критерии анемии (ВОЗ). Гемоглобин < 130 г/л и гематокрит менее 39% (мужчины). Гемоглобин < 120 г/л и гематокрит менее 36% (женщины). У беременных гемоглобин < 110 г/л в I и III триместре (гематокрит -33%), < 105 г/л во II триместре (гемодилюция). Показания для трансфузии эритроцитарной массы – Hb < 70 г/л.
• Разделение анемий по патогенетическому принципу. Анемии вследствие нарушения эритропоэза: гипохромные анемии (ЖДА, анемии связанные с нарушением синтеза и утилизации порфиринов), мегалобластные анемии, гипопластические анемии, анемии вследствие повышенного разрушения эритроцитов (гемолитические анемии), анемии обусловленные кровопотерей (острые постгеморрагические анемии).
• Оценка характера анемии. Классические параметры: RBC, Hb, MCV, MCH, MCHC, RDW, Ret%. Дополнительные параметры: CH, CHCM, %MICRO, %HYPO, %HYPER, %MICRO%HYPO, Ret#, MCVr, CHr, CHCMr, IFR.
• Оценка эритропоэза. RBC (red blood cells) – количество эритроцитов крови (x10 12 /). HGB (hemoglobin) – концентрация гемоглобина (г/дл или г/л). HCT(hematocrit) – гематокрит. MCV (mean corpuscular volume) – средний объем эритроцита, выражается в кубических микрометрах (мкм3) или в фемтолитрах (1 фл = 1 мкм3). MCH (mean corpuscular hemoglobin) – среднее содержание гемоглобина в эритроцитах (пг). MCHC (mean corpuscular hemoglobin concentration) – средняя концентрация гемоглобина в эритроците (г/дл). NRBC – нормобласты – ядросодержащие клетки красной крови.
• Оценка эритропоэза. CH (Cellular Hemoglobin content) – среднее содержание гемоглобина в эритроцитах. CHCM (Corpuscular Hemoglobin Concentration Mean) – средняя концентрация гемоглобина в эритроцитах. При правильном измерении пробы: CH = MCH, CHCM = MCHC. HDW (Hemoglobin Concentration Distribution Width) – ширина распределения эритроцитов по концентрации гемоглобина, который характеризует гетерогенность эритроцитарного пула. %Hypo – процент гипохромных эритроцитов (содержащих менее 28 пг/дл гемоглобина). %Hyper – процент гиперхромных (содержащих более 41 пг/дл гемоглобина) эритроцитов (Норма – до 4%). %Micro – процент микроцитов (эритроцитов с объемом менее 60 фл). %Macro – процент макроцитов (эритроцитов с объемом более 120 фл).
• Оценка эритропоэза. Ретикулоцитарные параметры: RET% - относительное количество ретикулоцитов. RET# - абсолютное количество ретикулоцитов. MCVr – средний объем ретикулоцитов (фл) норма (101,1 – 128,8 фл). Фракции ретикулоцитов в зависимости от степени зрелости: L Retic%, # (87-99% зрелых RET), M Retic % # (2-12%), H Retic % # (1-2%); IRF – immature Reticulocyte Fraction – фракция незрелых ретикулоцитов – определяется как MFR+HFR – в норме составляет 2-14%. CHr – содержание гемоглобина в ретикулоцитах.

• Обмен железа в организме. Распределение железа в организме. Железо, входящее в состав 60-65% эритрокариоцитов костного мозга и эритроцитов периферической крови. Тканевое железо (ферменты 5-7% содержащие железо). Миоглобин. Железо запасов (связанное с 15-20% ферритином, гемосидерином). Транспортное железо (связанное с 0,1-0,2% трансферрином).
• Всасывание железа в кишечники. Этапы. Превращение Fe 3+ в Fe 2+ (В 12-перстной кишке Fe 3+ превращение в Fe 2+ c помощью витамин С-зависимой ферриредуктазы (дуоденальный цитохром B) щеточной каймы энтероцита.). Всасывание железа апикальной мембраной энтероцита и внутриклеточный транспорт (Свободное железо (Fe 2+)) транспортируется через щеточную кайму апикальной мембраны энтероцита с помощью двухвалентного транспортера металла – ДМТ-1 (divalent metal transporter-1). Перенос железа через базолатеральную мембрану с помощью транспортера железа ферропортина (IREG 1).
• Транспорт железа. Трансферрин. Транспортный белок (U-1-глобулин), гликопротеин, 2 центра связывания, 88 кДа. Переносит Fe из ЖКТ к эритроцитам и тканевые депо (печень и др.). Насыщение трансферрина железом: 30-75%. Поступает в клетку путем эндоцитоза: захват клеткой комплекса Fe-трансферрин. Регуляция. Чем ниже содержание Fe в клетке, тем выше экспрессия рецепторов трансферрина. При высокой скорости происходит угнетение синтеза молекул ферритина.
• Депонирование железа: ферритин и гемосидерин. Ферритин (500 кДа; содержит – 15-20% от общего Fe). Внутриклеточный протеин – показатель величины запасов железа: кратковременное и длительное депонирование Fe 2+ в тканях. Показатель степени острофазового ответа и деструктивных процессов: повышение продукции ферритина (инфекция, иммунные комплексы, опухоли). Основные источники сывороточного ферритина: моноциты крови, купферовские клетки печени, макрофаги селезенки.
• Регуляция баланса железа. Гепсидин секретируется гепатоцитами и Купферовыми клетками печени при перегрузке железом и при воспалении. Гепсидин вызывает погружение ферропортина в цитоплазму клетки, блокируя единственный путь транспорта железа из клетки. Механизм действия гепсидина: ингибирует всасывание железа в кишечнике, блокирует транспорт железе через плаценту, блокирует выход железа из макрофагов.
• Этиология железодефицитной анемии. Кровопотери: менструальные кровопотери, беременность, роды, лактация. Кровопотери из желудочно-кишечного тракта: язвенные поражения, опухоли, полипы, дивертикулез, геморрой, глистные инвазии (анкилостомидоз). Кровопотери в замкнутые полости с нарушением реутилизации железа: эндометриоз, легочный сидероз, гломические опухоли. Алиментарный фактор (растительно-молочная диета). У детей недоношенность, многоплодная беременность, поздний прикорм, быстрый рост (повышенное потребление железа). Донорство. Нарушение всасывания (хронический энтерит, резекция тонкой кишки, дисбактериоз, лямблиоз). Заместительная терапия рЭПО (ХПН, анемия хронических заболеваний).
• Клиника ЖДА. Скрытый (латентный) дефицит железа. Сидеропенический синдром: резкое выпадение, сухость и ломкость волос, ранняя седина, уплощение ногтей, их ломкость, трещины, поперечные борозды, сухость кожи, гиперкератоз, болезненные незаживающие трещины в углах рта, на языке, на пальцах рук и ног, пятках, извращения вкусовых и обонятельных пристрастий, частые инфекции увеличение аденоидов, нарушения глотания, мышечная слабость, слабость сфинктеров (неудержание мочи при кашле, смехе), пожелтение кожи ладоней, подошв, носогубного треугольника, ушей. Лабораторные показатели Hb, RBC, MCV, MCH, MCHC, RDW, - норма, сывороточное железо – норма или снижено, трансферрин – норма. Ферритин – снижен. Растворимые рецепторы к трансферрину – повышены.
• Латентный дефицит железа Hb>120-130 г/л. RBC, MCV, MCH, MCHC, RDW, %RET – норма. MRV CHr – снижены. % MICRO, %HYPO – реже. MCV, MCH – незначительно снижены RDW – повышен.
• Собственная железодефицитная анемия. Анемический синдром – слабость, головокружение, сердцебиение, одышка, обмороки. Сидеропенические синдромы прогрессируют. Лабораторные показатели клеточность К/М – N или , Л/Э - ↓, преобладают базофильные и полихроматофильные нбл, ↓ оксифильные нбл, мелкие полихроматофильные нбл.
• Картина периферической крови при ЖДА: количество эритроцитов обычно в пределах нормы, гемоглобин снижен, ↓MCH (менее 27пг), ↓МСРС (менее 310г/л), ↓МСМ (менее 78 фл), RDW может оставаться нормальным или незначительно повышенным, эритроцитарная гистограмма имеет обычную форму и смещается влево (в регенераторной стадии), ретикулоциты в пределах нормы, либо несколько повышены при наличии кровотечения, лейкоциты и тромбоциты – в пределах нормы. При хронических кровотечениях может наблюдаться небольшой тромбоцитоз либо тромбоцитопения, СОЭ – чаще норма.
• Железодефицитная анемия Hb<120-130 г/л. RBC в норме – пролиферативная активность КМ сохранена. RBC снижено – пролиферативная активность КМ снижена. MCV < 80 fl, MCH < 27 пг, МСРС < 30%, MRV < 110 fl, IRF > 14 %, RDW > 14,5%.
• Картина периферической крови при ЖДА (регенераторная фаза).
• Микроцитарные гипохромные анемии. Патогенез – обусловлены нарушением синтеза гемоглобина в эритрокариоцитах. Причины – дефицит железа в организме (железодефицитная анемия), нарушение синтеза порфиринов, нарушение образования глобиновых цепей (талассемии).
• Гематологический анализатор ADVIA 2120.
• Гетерозиготная β-талассемия.
• Пароксизмальная ночная гемоглобинурия. Средняя продолжительность жизни 10 -15 лет. 25% > 25 лет, 10% - спонтанные ремиссии. Исход: тромбозы, аплазия, МДС, 5-6% трансформация в острый лейкоз (не чаще, чем АА). Гипохромная анемия (90%), панцитопения – (32%). Повышение уровня ЛДГ, билирубина, свободного гемоглобина. Снижение гаптоглобина. Гемоглобинурия, гемосидеринурия.
• Патофизиологические факторы, участвующие в развитии АХЗ (анемии хронических заболеваний): влияние провоспалительных цитокинов, воздействие гепсидина, низкая продукция эритропоэтина, ингибиция эритропоэза, укорочение продолжительности жизни эритроцитов. Инфекционно-воспалительные процессы (острый и хронический пиелонефрит, бактериальный эндокардит, туберкулез, нагноительные заболевания легких, вирусный гепатит). Неинфекционные-воспалительные заболевания (ревматоидный артрит, болезнь Крона, саркоидоз). Первичные и метастатические опухоли.
• Анемия хронических заболеваний Hb↓, RBC↓(N), MCV-N, MCH-N, MCHC-N, RDW-N. Изменения лейкоцитарной формулы, характерные для данного заболевания. Нормальное или сниженное содержание железа в сыворотке, ферритин в норме или повышен, трансферрин снижен (функциональный дефицит железа). Повышен СРБ, прокальцитонин, гепсидин. Растворимые рецепторы к трансферрину в норме (sTfR).
• Анемии хронических заболеваний (АХЗ). Периферическая кровь . Анемия чаще носит нормохромный нормоцитарный, реже умеренно гипохромный характер. Количество ретикулоцитов нормальное или уменьшено. Костный мозг характеризуется : нормальным или сниженным количеством эритрокариоцитов, нормальным или повышенным содержанием сидеробластов.
• Картина периферической крови и показатели обмена железа на фоне перитонита.
• Перегрузка железом. Патогенетические механизмы перегрузки железом паренхиматозных клеток: А) свободные ионы железа обладают прямым токсическим действием на ферменты окислительно-восстановительных систем клеток; Б) увеличенное отложение железа в форме ферритина и гемосидерина приводит к перегрузке и повреждению лизосом, лизосомальные ферменты, освобождающиеся при этом вызывают повреждения органелл и клеточных структур; В) электронный перенос на свободных ионах железа (Fe+3/Fe+2) приводит к образованию свободных радикалов, которые индуцируют перекисное окисление липидов с повреждением лизосомальных мембран. Кроме того, свободные ионы железа прямо стимулируют синтез коллагена и таким образом вызывают фиброз поврежденных органов. Причины перегрузки железом . Первичный идиопатический гемохроматоз, вторичный приобретенный гемохроматоз. Неэффективный эритропоэз – большая талассемия, сидеробластная анемия, апластическая анемия. Острое отравление железом (у детей). Клинические проявления зависят от: выраженности анемии, клинических признаков избыточного отложения железа в организме. Содержание ретикулоцитов нормальное или несколько сниженное. Эритроциты гипохромны, отмечается анизоцитоз, пойкилоцитоз, единичные мишеневидные эритроциты. В костном мозге – резкое раздражение красного ростка, увеличены базофильные полихроматофильные и снижены оксифильные нормобласты, много сидеробластов.
• Гемохроматоз.
• Диагностика сфероцитоза методом проточной цитометрии.
• Гемолитико-уремический синдром (ГУС). ГУС является наиболее распространенным вариантом тромботической микроангипатии с характерной клинической триадой: неиммунной гемолитической анимией, сочетающейся с фрагментацией эритроцитов, тромбоцитопенией, ОПН. ГУС считается заболеванием преимущественно детей грудного и младшего возраста, однако заболеть им могут и дети старшего возраста и взрослые. Типичной формой, встречающейся в основном у детей, является ГУС, ассоциированный с шига-подобным токсином, или ГУС, ассоциированный с диареей – (ГУС-(D+). ГУС-(D-) не связанный с диареей (спорадический или атипичный) ГУС более часто наблюдается у детей старшего возраста и взрослых. Заболевание, предшествующее его развитию не сопровождается диарейным продромом, и как правило, проявляется в виде инфекции респираторного тракта более чем у 40% больных, клинически часто сочетается с тяжелой артериальной гипертензией, кардиомиопатией и судорогами, характеризуется рецидивирующим течением и в большинстве случаев конечным результатом заболевания являются резидуальные нарушения функции почек с исходом в терминальную ХПН.
• Биохимические процессы, идущие с участием витамина B12.
• Лабораторная диагностика мегалобластной анемии.

ЖЕЛЕЗОДЕФИЦИТНЫЕ АНЕМИИ

Железодефицитная анемия - гипохромная микроцитарная анемия, развивающаяся вследствие снижения количества железа в организме. Дефицит железа приводит к нарушению синтеза гемоглобина и уменьшению его содержания в эритроцитах.

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

Железодефицитная анемия - повсеместно распространённое заболевание, наиболее часто наблюдаемое у женщин репродуктивного возраста.

ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ

Дефицит железа может быть обусловлен следующими факторами.

Уменьшением поступления железа в организм на фоне длительного соблюдения несбалансированных диет, при вегетарианстве.

Нарушением всасывания железа в ЖКТ при ахлоргидрии, заболеваниях тонкой кишки или её резекции.

Потерями железа при обильных менструациях, кровотечениях из ЖКТ (например, на фоне приёма НПВП, язвенном колите, геморрое), геморрагических синдромах, глистной инвазии, изолированном лёгочном гемосидерозе, телеангиэктазиях, гемоглобинурии и пр.

Кроме того, дефицит железа часто сопровождает некоторые физиологические (беременность, лактация, период активного роста) и патологические (ХПН) состояния.

Патогенез железодефицитной анемии определяют три основных звена: нарушение синтеза гемоглобина в результате уменьшения запасов железа, генерализованные нарушения пролиферации клеток и укорочение продолжительности жизни эритроцитов (последнее наблюдают преимущественно при тяжёлом дефиците железа).

Железо входит в состав миоглобина, цитохромов, каталаз, пероксидаз, поэтому его дефицит, помимо гематологических проявлений, сопровождается возникновением целого ряда нарушений, связанных с патологией клеточных мембран и развитием трофических нарушений.

Железодефицитная анемия в большинстве случаев развивается постепенно, после длительного периода латентного дефицита железа, поэтому больные обычно адаптируются к низкому уровню гемоглобина и симптоматика появляется только при достаточно выраженной анемии (концентрация гемоглобина - 80-100 г/л).

Вне зависимости от причин дефицита железа, его клинические проявления стереотипны. Основные жалобы больных железодефицитной анемией - повышенная утомляемость, раздражительность, трудности в концентрации внимания, головокружение, головная боль, ощущение сердцебиения. При снижении концентрации гемоглобина до 70-80 г/л развиваются выраженные метаболические нарушения - боли в мышцах, вызванные накоплением лактата в тканях при физической нагрузке, парестезии, вазомоторные расстройства, снижение температуры тела.

Дефицит железа сопровождается нарушением структуры и функций эпителиальных тканей, что проявляется уплощением, исчерченностью и ломкостью ногтей, сухостью, ломкостью и усиленным выпадением волос, болезненностью языка и атрофией его сосочков, возникновением ангулярного стоматита, дисфагии, ахлоргидрии и гастрита.

Для железодефицитной анемии характерны извращение вкуса (желание есть мел, землю, испорченные мясные продукты, лёд) и пристрастие к резким, иногда неприятным запахам (бензина, гуталина и пр.).

Даже при латентном дефиците железа отмечают склонность к частым инфекциям, что связано с уменьшением количества Т-лимфоцитов и нарушением синтеза ИЛ-1 и ИЛ-2.

В анализах крови выявляют снижение концентрации гемоглобина, уменьшение содержания гемоглобина в эритроцитах, гипохромию, микроцитоз и анизоцитоз эритроцитов, снижение гематокрита. Содержание лейкоцитов обычно в норме, СОЭ повышена, возможен незначительный ретикулоцитоз. Основные диагностические критерии железодефицитной анемии - снижение концентрации железа в сыворотке крови, повышение общей и латентной железосвязывающей способности сыворотки крови, уменьшение степени насыщения трансферрина железом.

В красном костном мозге выявляют умеренную гиперплазию эритроидного ростка, не связанную с тяжестью клинических симптомов, обнаруживают эритрокариоциты с фрагментированным ядром и многоядерные клетки красного ряда.

ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА

Основные критерии дифференциальной диагностики железодефицитных состояний приведены в табл. 54-1.

Таблица 54-1. Дифференциальная диагностика железодефицитных состояний

Показатели		Хронические заболевания	Талассемия		Сидеробласт ная анемия
			большая	малая
Гемоглобин, г/л
Средний эритро цитарный объём, фл
Анизоцитоз, пойкилоцитоз
Базофильная зернистость
Мишене видные эритроциты
Изменение формы эритроцитов

ЛЕЧЕНИЕ

Попытки скомпенсировать дефицит железа диетой несостоятельны. Для успешной терапии железодефицитной анемии необходимо назначение ЛС с высоким содержанием железа и хорошей всасываемостью. Терапия железодефицитной анемии должна быть длительной, поскольку восстановление запасов железа в депо происходит не ранее чем через 3 мес от начала лечения (хотя концентрация гемоглобина может нормализоваться к 8-й неделе).

Обычно применяют пероральные препараты сульфата железа (в таблетках или в виде сиропа). При индивидуальной непереносимости сульфата железа применяют препараты железа глюконата и фумарата. Дозировка для взрослых составляет приблизительно 200 мг железа, для детей - 1,5-2 мг/кг. В среднем в течение первых 20 дней терапии усваивается 605 мг железа (13,5% от принятого количества). Дополнительное назначение аскорбиновой кислоты (по 200 мг на каждые 30 мг железа) повышает абсорбцию на 30%, а янтарной кислоты (185 мг на 37 мг железа) - с 13,5 до 21%.

Основные побочные эффекты пероральных препаратов железа - тошнота, боли в животе, запоры. При выраженных побочных эффектах назначают препарат, содержащий другую соль железа, либо уменьшают дозу в 2 раза. Отсутствие эффекта от терапии пероральными препаратами железа может быть связано с наличием сопутствующей патологии или сохранением причины дефицита железа, неправильным подбором дозы, мальабсорбцией железа.

Парентеральное введение препаратов железа более эффективно, однако чаще сопровождается выраженными побочными эффектами. Назначение парентеральных препаратов показано в следующих случаях.

Отсутствие эффекта от адекватной терапии пероральными препаратами железа или наличие противопоказаний к их применению (например, они могут ухудшить течение язвенного колита).

Невозможность соблюдения пациентом режима приёма и дозирования препарата.

Невозможность корригировать потери железа с помощью пероральных препаратов (потери железа превышают возможный эффект терапии, например, при врождённых телеангиэктазиях).

Нарушение всасывания железа в кишечнике.

Невозможность определения обмена железа (у пациентов на гемодиализе).

Для парентерального введения используют комплекс железа с декстранами. Непосредственно во время введения возможны развитие анафилактических реакций, снижение АД, тошнота, головная боль, появление уртикарной сыпи. Отсроченные реакции проявляются артралгиями, миалгиями, лимфаденопатией, лихорадкой. Парентеральное введение железа значительно повышает риск развития гемосидероза. Трансфузии эритроцитарной массы проводят только при выраженной анемии, угрожающей жизни пациента.

АНЕМИИ, СВЯЗАННЫЕ С НАРУШЕНИЕМ СИНТЕЗА ДНК (МЕГАЛОБЛАСТНЫЕ АНЕМИИ)

Мегалобластные анемии - группа заболеваний, характеризующихся появлением в красном костном мозге мегалобластов - клеток красного ряда больших размеров с изменённой структурой ядра, которые прослеживаются на всех стадиях дифференцировки эритроидных предшественников. Появление мегалобластов связано с нарушением синтеза ДНК и замедлением созревания клеток. Образование РНК не нарушается, поэтому за увеличившийся промежуток между делениями клеток происходит избыточный синтез и накопление гемоглобина и увеличение размеров цитоплазмы.

Нарушение синтеза ДНК с формированием характерной мегалобластной картины в красном костном мозге чаще всего связаны с дефицитом витамина B 12 или фолиевой кислоты.

ВИТАМИН B12-ДЕФИЦИТНАЯ АНЕМИЯ

Витамин B 12 -дефицитная анемия - группа заболеваний, связанных с дефицитом цианокобаламина или нарушением его метаболизма. Витамин B 12 -дефицитную анемию в основном наблюдают в пожилом возрасте, несколько чаще у женщин.

ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ

Идиопатическая форма B 12 -дефицитной анемии (пернициозная анемия) развивается в результате недостаточного поступления в организм цианокобаламина вследствие нарушения выработки внутреннего фактора (Касла) - гликопротеина, синтезируемого париетальными клетками слизистой оболочки желудка. Пернициозная анемия - аутоиммунное заболевание, при котором происходит образование АТ к париетальным клеткам желудка или к внутреннему фактору, в большинстве случаев сочетается с фундальным гастритом и ахлоргидрией. Появление АТ к париетальным клеткам или фактору Касла также возможно при других аутоиммунных заболеваниях - сахарном диабете, тиреоидите Хашимото, болезни Аддисона, микседеме и др. После тотальной гастрэктомии витамин B 12 -дефицитная анемия развивается через 5-8 и более лет после операции (до этого гемопоэз происходит за счёт витамина B 12 , депонированного в печени).

Нарушение синтеза внутреннего фактора возможно при алкоголизме, вследствие токсического поражения слизистой оболочки желудка.

Дефицит витамина B 12 может быть связан с нарушением его всасывания при заболеваниях тонкой кишки (тяжёлый хронический энтерит, терминальный илеит, дивертикулёз тонкой кишки), а также с инвазией широким лентецом и избыточным ростом кишечной микрофлоры при синдроме "слепой кишки" (слепая петля тонкой кишки после операции), поглощающими большое количество цианокобаламина.

Кроме того, существуют редкие наследственные формы пернициозной анемии: пернициозная анемия у подростков с полигландулярным аутоиммунным синдромом (*240300, 21q22.3, ρ), пернициозная анемия ювенильная с относительной недостаточностью всасывания витамина B 12 и протеинурией (*261100, синдром Иммурслунд-Грасбека, 10p12.1, MGA1 , ρ), врождённая пернициозная анемия (*261000, хромосома 11, мутация гена GIF , ρ).

Коферментные формы витамина B 12 (метилкобаламин и дезоксиаденозинкобаламин) участвуют в переносе метильных групп (трансметилирование) и водорода, в частности при биосинтезе метионина из гомоцистеина. Нарушение этого процесса при дефиците витамина B 12 приводит к недостаточному образованию активных метаболитов фолиевой кислоты, что проявляется мегалобластным кроветворением (см. ниже раздел "Фолиеводефицитная анемия"). Из-за недостаточного синтеза метионина также нарушается образование компонентов миелина, что обусловливает демиелинизацию, приводящую к неврологическим расстройствам.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА И ДИАГНОСТИКА

Клинически дефицит витамина B 12 характеризуется поражением крове творной ткани, пищеварительной и нервной систем. В связи с медленным развитием анемии больные обычно поздно обращаются к врачу, и между возникновением симптомов заболевания (слабость, повышенная утомляемость, сердцебиение при физической нагрузке) и постановкой диагноза в среднем проходит не менее 15 мес.

При тяжёлой анемии кожные покровы приобретают лимонно-жёлтый оттенок, на них появляются участки гипер- и гипопигментации, напоминающие витилиго. Иктеричность склер возникает редко.

У 50% больных с дефицитом витамина B 12 в дебюте заболевания наблюдают болезненность языка, появление на нём участков воспаления и атрофии сосочков. 65% пациентов жалуются на снижение аппетита, иногда - на чувство дискомфорта в эпигастральной области. Желудочная секреция, как правило, снижена, возможна стойкая ахлоргидрия. В некоторых случаях отмечают незначительное увеличение селезёнки и печени.

Тяжесть неврологической симптоматики при пернициозной анемии не коррелирует с выраженностью гематологических нарушений. Наиболее типичное неврологическое проявление дефицита витамина B 12 - фуникулярный миелоз (дегенерация задних и боковых столбов спинного мозга), характеризующийся расстройством глубокой чувствительности, заднестолбовой атаксией и спастическими парезами конечностей. Также возможны полиневропатия, деменция и психические расстройства (бред, галлюцинации и пр.).

В анализах крови выявляют умеренную, как правило, гиперхромную анемию, наличие мелких фрагментов эритроцитов (шизоцитов) наряду с очень крупными (более 12 мкм в диаметре) мегалоцитами, выраженный пойкилоцитоз, лейкопению, гиперсегментацию ядер нейтрофилов, тромбоцитопению. В сыворотке крови повышена концентрация непрямого билирубина (за счёт разрушения мегалобластов в красном костном мозге), в отличие от гемолитических анемий одновременно определяют значительное увеличение активности ЛДГ. При подозрении на дефицит витамина B 12 обязательно нужно провести определение его концентрации в сыворотке крови (в норме 160-950 пг/мл).

В красном костном мозге выявляют большое количество мегалобластов, однако если пациент за несколько дней до исследования принимал даже минимальное количество цианокобаламина (например, в составе поливитаминных препаратов), мегалобластоз красного костного мозга может быть выражен слабо либо вообще отсутствует.

ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА

Витамин B 12 -дефицитные анемии, вне зависимости от их этиологии, имеют схожие клинические и морфологические проявления, поэтому во всех случаях необходимо всестороннее обследование пациента для выявления причины дефицита цианокобаламина (инвазия широким лентецом, хронический энтерит и т.п.). Следует помнить, что у больных с пернициозной анемией повышен риск развития рака желудка.

Клетки красного ряда, очень напоминающие мегалобласты, могут появляться при остром эритробластном лейкозе, причём, как и при витамин B 12 -дефицитной анемии, также возможны лёгкая желтушность кожных покровов, лейко- и тромбоцитопения. Однако при остром эритробластном лейкозе отсутствуют выраженный анизо- и пойкилоцитоз, в красном костном мозге наряду с мегалобластоподобными клетками в большом количестве обнаруживают бластные клетки, кроме того, лечение витамином B 12 не оказывает влияния ни на картину крови, ни на состояние боль ного.

ЛЕЧЕНИЕ

Для лечения применяют цианокобаламин по 200-500 мкг 1 раз в день подкожно в течение 4-6 нед. Через 8-10 дней после начала лечения происходит резкое увеличение количества ретикулоцитов в крови (ретикулоцитарный криз), повышается концентрация гемоглобина, в крови исчезает выраженный анизоцитоз, а в красном костном мозге - мегалобластоз. После нормализации состава крови (обычно через 1,5-2 мес) цианокобаламин вводят 1 раз в неделю в течение 2-3 мес, затем в течение полугода 2 раза в месяц (в тех же дозах, что и в начале курса). В дальнейшем с профилактической целью проводят 1-2 курса лечения в год (по 5-6 инъекций на курс).

ФОЛИЕВОДЕФИЦИТНАЯ АНЕМИЯ

Фолиеводефицитная анемия - мегалобластная анемия, развивающаяся вследствие дефицита фолиевой кислоты или нарушения её утилизации в процессе эритропоэза.

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

Фолиеводефицитную анемию наблюдают преимущественно у беременных, страдающих гемолитической анемией, недоношенных детей, при заболеваниях тонкой кишки, алкоголизме, а также при длительном приёме противосудорожных препаратов (фенобарбитала, фенитоина).

ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ

Дефицит фолиевой кислоты может быть связан с её недостаточным поступлением [несбалансированная диета с малым количеством свежих овощей и фруктов, вскармливание грудных детей козьим молоком (содержит малое количество фолиевой кислоты - 6 нг/г, в коровьем и женском молоке - 50 нг/г)]; нарушением всасывания при синдроме мальабсорбции любой этиологии (после резекции тонкой кишки, при тропической спру, целиакии и пр.); повышенной утилизацией [при гемолизе, гемо бластозах и других онкологических заболеваниях (в последнем случае причиной также может быть метотрексат - антагонист фолиевой кислоты, входящий в состав многих схем химиотерапии)].

Мегалобластную анемию, связанную с дефицитом фолиевой кислоты, выявляют у 20-40% лиц, страдающих алкоголизмом. Цирроз печени практически всегда сопровождается дефицитом фолиевой кислоты, хотя корреляция между тяжестью поражения печени и выраженностью анемии отсутствует. Механизм развития фолиеводефицитной анемии в этих случаях связан с нарушением накопления фолиевой кислоты в печени.

Активные метаболиты фолиевой кислоты осуществляют перенос одноуглеродных групп (формильной, метильной, оксиметильной и метиленовой), в том числе при биосинтезе пуринов и пиримидинов. Поэтому дефицит фолиевой кислоты сопровождается нарушением синтеза ДНК, что замедляет процесс нормального созревания гемопоэтических клеток и расстраивает синхронность созревания и гемоглобинизации эритроцитов, приводя к мегалобластному кроветворению.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА И ДИАГНОСТИКА

Клиническая картина, изменения в анализах крови и красном костном мозге аналогичны таковым при дефиците витамина B 12 . От последнего фолиеводефицитная анемия отличается отсутствием неврологических проявлений и глоссита. Подтвердить диагноз фолиеводефицитной анемии можно по снижению концентрации фолиевой кислоты в эритроцитах и сыворотке крови (однако на практике эти исследования малодоступны).

ЛЕЧЕНИЕ

Обнаружение мегалобластной анемии при состояниях, которые могут сопровождаться дефицитом фолиевой кислоты, считают достаточным основанием для её назначения по 5-15 мг/сут внутрь (указанная дозировка обеспечивает лечебный эффект даже после резекции тонкой кишки, при энтеритах и т.п.). Ретикулоцитарный криз через 1,5-2 нед после начала лечения свидетельствует об эффективности терапии.

ГЕМОЛИТИЧЕСКИЕ АНЕМИИ

Гемолитические анемии связаны с усиленным разрушением эритроцитов. При любых гемолитических анемиях в крови повышается концентрация продуктов распада эритроцитов - билирубина или свободного гемоглобина. Другой важный признак - значительное увеличение в крови количества ретикулоцитов за счёт повышения продукции клеток красной крови. В красном костном мозге при гемолитических анемиях значительно увеличивается количество клеток красного ряда.

АУТОИММУННЫЕ ГЕМОЛИТИЧЕСКИЕ АНЕМИИ

Аутоиммунные гемолитические анемии - группа заболеваний, характеризующаяся усиленным разрушением эритроцитов под воздействием аутоантител.

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

Аутоиммунные гемолитические анемии - наиболее частая причина гемолиза. Заболеваемость составляет 1 случай на 75 000 населения.

КЛАССИФИКАЦИЯ, ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ

В основу классификации аутоиммунных гемолитических анемий положены особенности АТ, вызывающих гемолиз. Чаще всего АТ классифицируют по диапазону температур, при которых возможно возникновение гемолиза. Тепловые АТ разрушают эритроциты при температуре не менее 37 °С, в основном они представлены IgG, реже - IgM и IgA. Холодовые АТ разрушают эритроциты при температуре менее 37 °C (их действие достигает максимума при 0 °C); они представлены преимущественно IgМ, и значительно реже - IgG. При аутоиммунной гемолитической анемии с тепловыми АТ разрушение эритроцитов происходит в селезёнке, а при аутоиммунной гемолитической анемии с холодовыми АТ гемолиз преимущественно внутрисосудистый, опосредованный системой комплемента. Также существуют двухфазные гемолизины (фиксация АТ на эритроцитах происходит при низкой температуре, а гемолиз при последующем повышении температуры тела до 37 °C), обусловливающие развитие пароксизмальной холодовой гемоглобинурии.

Тепловые антиэритроцитарные АТ могут образовываться при многих заболеваниях - вирусных инфекциях (гепатиты, инфекция цитомегаловирусом, инфекционный мононуклеоз, краснуха), хроническом лимфолейкозе, лимфомах, злокачественных опухолях, аутоиммунных болезнях (например, СКВ), иммунодефицитных состояниях, а также при приёме некоторых ЛС - метилдопы, пенициллинов, сульфаниламидов. Риск развития аутоиммунных гемолитических анемий повышен у лиц с HLA-B7 (при приёме метилдопы гемолиз развивается у 60% носителей этого фенотипа, а в остальной популяции - не более чем у 20%).

Развитие аутоиммунной гемолитической анемии с холодовыми АТ возможно при микоплазменной инфекции, инфекционном мононуклеозе, инфекции цитомегаловирусом, паротите, сифилисе, малярии, инфекционном эндокардите и иммунокомплексной патологии.

Пароксизмальная холодовая гемоглобинурия - относительно редкое заболевание, на неё приходится 1,6-5,1% случаев гемолиза у взрослых (у детей до 5 лет - до 40%). Большинство случаев пароксизмальной холодовой гемоглобинурии описаны при третичном и врождённом сифилисе, однако в редких случаях она может развиться при кори, паротите, инфекционном мононуклеозе.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА И ДИАГНОСТИКА

Течение аутоиммунного гемолиза, связанного с наличием тепловых АТ, очень вариабельно - от незначительного, выявляемого только по уменьшению продолжительности жизни эритроцитов, до фульминантного, угрожающего жизни пациента. Основные симптомы аутоиммунных гемолитических анемий - слабость, головокружение, лихорадка, желтуха, бледность кожных покровов, снижение массы тела, одышка. Потемнение мочи наблюдают у 30% больных. Спленомегалию выявляют практически у всех пациентов, увеличение размеров печени - у 45%, лимфаденопатию - у 34%, повышение концентрации билирубина в сыворотке крови - у 21%, отёки - у 6%. Возможен цианоз губ, крыльев носа, ушей, связанный с внутрисосудистой агглютинацией эритроцитов и нарушением микроциркуляции.

Идиопатическая аутоиммунная гемолитическая анемия с холодовыми АТ обычно возникает в возрасте 70-80 лет. Основные клинические признаки этого заболевания - внутрисосудистый гемолиз и цианоз пальцев рук, носа, ушей при воздействии низких температур (по типу синдрома Рейно), иногда с развитием необратимого поражения тканей и некрозов. Концентрация гемоглобина редко бывает ниже 70 г/л.

Наиболее типичный симптом пароксизмальной холодовой гемоглобинурии - появление через несколько часов после локального или общего переохлаждения на фоне озноба и лихорадки тёмно-коричневой или чёрной мочи; тянущих болей в спине, ногах, животе, сопровождающихся рвотой, диареей. Концентрация гемоглобина снижается до 50 г/л.

Лабораторные исследования

◊ При аутоиммунной гемолитической анемии, обусловленной тепловыми АТ, в анализах крови определяют значительное увеличение содержания ретикулоцитов (до 1,0 10 12 /л). Концентрация билирубина повышается до 45 ммоль/л в основном за счёт непрямой фракции, в моче увеличивается содержание уробилина, в кале - стеркобилина.

У 65% пациентов положительна прямая проба Кумбса, выявляющая АТ, фиксированные на поверхности эритроцитов. Более достоверны результаты агрегат-гемагглютинационной пробы (используют тест-эритроциты, к которым ковалентно присоединены белки иммунной сыворотки). С её помощью можно обнаружить незначительные количества фиксированных на эритроцитах Ig.

ЛЕЧЕНИЕ

При аутоиммунной гемолитической анемии с тепловыми АТ препараты выбора - ГК. Преднизолон назначают в начальной дозе 40 мг(м 2 ·сут) до достижения концентрации гемоглобина 100 г/л, с последующим уменьшением дозы до 20 мг в течение 4-6 нед и медленной отменой в течение 3-4 мес. Введение препаратов IgG в больших дозах (до 1000 мг/кг) в течение 5 дней приводит к прекращению гемолиза у 50-90% больных.

Спленэктомию проводят только при неэффективности терапии ГК (у 15-20% пациентов), при возникновении тяжёлых осложнений терапии ГК и после получения доказательств усиленной секвестрации эритроцитов в селезёнке (сцинтиграфия с 51 Cr).

Цитостатики назначают при непереносимости больших доз преднизолона и невозможности проведения спленэктомии. Чаще всего применяют азатиоприн или циклофосфамид в сочетании с преднизолоном.

При аутоиммунной гемолитической анемии с холодовыми АТ основное значение имеет соблюдение соответствующего образа жизни (исключение переохлаждений) и улучшение реологических свойств крови для предотвращения развития периферических некрозов. Эффективность спленэктомии и ГК сомнительна. Патогенетически наиболее оправдано применение циклофосфамида (для подавления синтеза АТ). Плазмаферез применяют в сочетании с химиотерапией.

Пароксизмальная холодовая гемоглобинурия самостоятельно проходит в течение нескольких дней. Необходима адекватная терапия заболевания, ставшего причиной гемолиза (например, сифилиса).

ПАРОКСИЗМАЛЬНАЯ НОЧНАЯ ГЕМОГЛОБИНУРИЯ

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия (синдром Маркиафавы-Микели) - заболевание, характеризующееся преходящими эпизодами внутрисосудистого гемолиза, возникающего преимущественно в ночное время. В ряде случаев заболевание протекает в виде вялотекущего гемолиза, сопровождающегося панцитопенией, дефицитом железа, эпизодами тромботических осложнений.

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия - редкая форма приобретённых гемолитических анемий: заболеваемость не превышает 1 случая на 500 000 населения.

ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ

Гемолиз при пароксизмальной ночной гемоглобинурии обусловлен появлением клона эритроцитов с выраженными дефектами белковых и липидных компонентов клеточной мембраны. Нарушение структуры мембраны обусловливает повышенную чувствительность эритроцитов к комплемент-ассоциированному лизису. Гемолиз происходит при изменении pH крови и при активации системы комплемента.

Среди лейкоцитов (за исключением Т-лимфоцитов) также обнаруживают патологические популяции с повышенной чувствительностью к лизису, нарушенной способностью к миграции, уменьшением фагоцитарной активности.

Усиление тромботической активности при пароксизмальной ночной гемоглобинурии связано как с внутрисосудистым разрушением эритроцитов и стимуляцией ДВС, так и с изменениями мембраны тромбоцитов (на тромбоцитах патологического клона фиксируется C3 компонент комплемента, стимулирующий выброс активаторов свёртывания крови).

Патологический клон при пароксизмальной ночной гемоглобинурии присутствует и на уровне кроветворных предшественников: с помощью цитогенетических методов в красном костном мозге обнаруживают два или три патологических клона, не несущих хромосомных аберраций, специфических для какой-либо нозологии. С другой стороны, существует этиологическая связь пароксизмальной ночной гемоглобинурии с острым миелобластным лейкозом, апластической и сидеробластной анемией.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА И ДИАГНОСТИКА

Наиболее частые симптомы - жалобы, связанные с анемией вслед ствие гемолиза и нарастающего дефицита железа (общая слабость, повышенная утомляемость и пр.), желтушность кожи и слизистых оболочек. Характерный симптом гемоглобинурии - изменение цвета мочи - наблюдают только у 25% пациентов, причём во многих случаях он не связан с эпизодом гемолиза. Усиление гемолиза провоцируют инфекции, переохлаждение, гемотрансфузии, вакцинации, оперативные вмешательства. Гемолиз клинически манифестирует болями за грудиной, в животе, в поясничной области; сонливостью; головной болью; лихорадкой.

У некоторых больных манифестация заболевания происходит по типу аплазии кроветворения (лейкопения, тромбоцитопения, анемия, геморрагический синдром, присоединение тяжёлых инфекционных осложнений). При гистологическом исследовании красного костного мозга обнаруживают преобладание жирового компонента над активным кроветворным. Панцитопению в таких случаях рассматривают как признак прогрессирования пароксизмальной ночной гемоглобинурии.

Наиболее тяжёлым из тромботических осложнений, характерных для пароксизмальной ночной гемоглобинурии, является тромбоз печёночных вен (синдром Бадда-Киари), сопровождающийся резким увеличением размеров печени, нарастающим асцитом, расширением вен пищевода. Поражение почек с развитием ОПН наиболее вероятно в момент гемолитического криза, однако постоянная гемосидеринурия может сопровождаться развитием канальцевого нефрита с гематурией, протеинурией, снижением клиренса креатинина.

В анализах крови выявляют анемию (концентрация гемоглобина снижается до 60 г/л), возможны гипохромия и микроцитоз, лейкопения с относительным лимфоцитозом. Тромбоцитопению не считают обязательным признаком пароксизмальной ночной гемоглобинурии.

В моче выявляют уробилиноген, при интенсивном гемолизе - гемоглобин, повышенное содержание железа. Как следствие канальцевого нефрита возможны гипостенурия, гематурия, снижение клиренса креатинина.

Специфичны для пароксизмальной ночной гемоглобинурии пробы Хема (кислотный тест) и Хартманна (сахарозный тест), основанные на выявлении характерной для эритроцитов патологического клона чувствительности к комплементу.

ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА

Пароксизмальную ночную гемоглобинурию необходимо исключать во всех случаях внутрисосудистого гемолиза, особенно сопровождающихся гемоглобинурией; при сочетании панцитопении с гемолизом; при наличии множественных тромбозов, особенно локализующихся в брюшной полости. Наибольшую трудность представляет дифференциальная диагностика пароксизмальной ночной гемоглобинурии с аутоиммунной гемолитической анемией, связанной с холодовыми АТ (табл. 54-2), и наследственной диз эритропоэтической анемией (в последнем случае основным диагностическим критерием являются положительные результаты сахарозного теста).

Таблица 54-2. Дифференциальная диагностика пароксизмальной ночной гемоглобинурии и аутоиммунная гемолитическая анемия

Признаки		АИГА*
Лихорадка
Увеличение размеров селезёнки и/или печени
Тромбозы
Повышение концентрации непрямого билирубина в сыворотке крови
Проба Кумбса
Повышение концентрации свободного гемоглобина в плазме крови
Гемосидеринурия
Проба Хема
Сахарозная проба

* ПНГ - пароксизмальная ночная гемоглобинурия, АИГА - аутоиммунная гемолитическая анемия.

ЛЕЧЕНИЕ

Наиболее эффективный метод лечения пароксизмальной ночной гемоглобинурии, учитывая наличие патологического клона, определяемого на уровне ранних кроветворных предшественников, - трансплантация аллогенного красного костного мозга.

ГК (преднизолон по 15-40 мг/сут) и андрогены показаны в случаях гипоплазии красного костного мозга. Подобная терапия приводит к уменьшению потребности в трансфузиях, однако часто сопровождается многочисленными осложнениями.

Трансфузии отмытых эритроцитов проводят для купирования анемии. После трансфузий возможно длительное улучшение состояния больных в связи с уменьшением продукции собственных патологических эритроцитов.

Для профилактики тромботических осложнений назначают непрямые антикоагулянты; при наличии доказанных тромбозов любой локализации необходимо введение гепарина натрия.

Эффективность спленэктомии и применения антиоксидантов (витамина Е) не доказана.

НАСЛЕДСТВЕННЫЕ ГЕМОЛИТИЧЕСКИЕ АНЕМИИ

Причиной наследственных гемолитических анемий могут быть следующие нарушения.

Патологические изменения мембраны эритроцитов, определяющие изменение их формы и уменьшение устойчивости к механическим воздействиям.

Патология ферментных систем, обусловливающая повышение подверженности гемолизу под действием экзогенных факторов.

Изменения формы эритроцитов, связанные с изменениями структуры цепей глобина (серповидноклеточная анемия) или нарушением синтеза одной из них (талассемии).

МИКРОСФЕРОЦИТАРНАЯ ГЕМОЛИТИЧЕСКАЯ АНЕМИЯ

Микросфероцитарная гемолитическая анемия (болезнь Минковского-Шоффара) - наследственное заболевание, характеризующееся гемолизом вследствие неполноценности структурного белка (спектрина) клеточной мембраны эритроцитов.

Эпидемиология

Микросфероцитарная гемолитическая анемия - одна из наиболее частых форм наследственных гемолитических анемий, распространённая во всём мире.

Этиология и патогенез

Наследственные дефекты спектринов [тип I - дефект гена -спектрина (*182870, 14q22-q23.2, ген SPTB , ℜ); тип II - дефект гена анкирина (*182900, 8p11.2, ген ANK1 , ℜ); тип III (IIIА) - дефект гена -спектрина (*270970, 1q21, ген SPTA1 , ρ)] обусловливают повышенную проницаемость мембраны для ионов натрия. Вследствие накопления избытка натрия и воды эритроциты приобретают сферическую форму и повреждаются при прохождении через синусы селезёнки. Повреждённые клетки захватываются макрофагами (внутриклеточный гемолиз); постоянный избыточный распад гемоглобина приводит к непрямой гипербилирубинемии и жел тухе.

Клиническая картина и диагностика

Внутриклеточный распад эритроцитов определяет клинические проявления болезни - желтуху, увеличение селезёнки, анемию, склонность к образованию камней в жёлчном пузыре, ретикулоцитоз. Хотя заболевание начинается с рождения, его клиническая манифестация возможна в любом возрасте. Персистирующий гемолиз сопровождается гиперплазией красного костного мозга, что приводит к нарушению формирования костей - развивается деформация челюстей с неправильным расположением зубов, высокое нёбо, выступающий лоб и т.п. Во всех случаях увеличена селезёнка. Вследствие выделения с жёлчью большого количества билирубина во многих случаях развивается желчнокаменная болезнь. Болезненность в области жёлчного пузыря и незначительное увеличение печени - частое явление при наследственном микросфероцитозе. При развитии механической желтухи (вследствие обтурации жёлчных протоков билирубиновыми камнями) свойственная гемолизу непрямая билирубинемия сменяется прямой.

В анализах крови выявляют микросфероцитоз, выраженный ретикулоцитоз (до десятков процентов), нормохромную анемию. Характерно снижение осмотической резистентности эритроцитов. Во время гемолитического криза возможен нейтрофильный лейкоцитоз. В редких случаях возникает так называемый апластический криз (связанный с инфицированием парвовирусом В19), при котором усиленный гемолиз в течение нескольких дней не сопровождается стимуляцией эритропоэза, из периферической крови исчезают ретикулоциты, быстро нарастает анемия, а концентрация билирубина уменьшается.

Дифференциальная диагностика

Сфероцитоз эритроцитов возможен при аутоиммунных гемолитических анемиях. Однако в последнем случае отсутствуют костные изменения и семейный анамнез заболевания. В сомнительных случаях необходимо выполнение прямой пробы Кумбса, которая положительна в большинстве случаев аутоиммунных гемолитических анемий и отрицательна при наследственном микросфероцитозе.

Лечение

Радикальный метод лечения - спленэктомия, показанная при выраженном гемолизе, анемии, желчнокаменной болезни. У детей спленэктомию желательно проводить после 7-8 лет, однако выраженная анемия и тяжёлые гемолитические кризы рассматривают как прямое показание к операции в любом возрасте. После операции у всех больных наступает клиническая ремиссия (хотя сфероцитоз эритроцитов и лабораторные признаки гемолиза сохраняются). При апластических кризах переливают эритроцитарную массу, в некоторых случаях назначают преднизолон в дозе 40-60 мг/сут.

ЭНЗИМОПАТИЧЕСКИЕ ГЕМОЛИТИЧЕСКИЕ АНЕМИИ

Энзимопатические анемии - группа заболеваний, характеризующихся недостаточностью ферментов эритроцитов, приводящей к постоянному гемолизу или гемолитическими кризами. Наиболее распространённое заболевание этой группы - анемия при недостаточности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы.

Эпидемиология

Заболевание широко распространено в странах Азии, Африки, Средиземноморского бассейна. В России недостаточность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы наблюдают преимущественно у выходцев из Закавказья, хотя спорадические случаи регистрируют повсеместно.

Этиология и патогенез

Ген глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (*305900, Xq28) располагается на хромосоме X, поэтому болеют преимущественно мужчины. У женщин, гетерозиготных по патологическому гену, существуют две популяции эритроцитов - с нормальной активностью фермента (контролируемые нормальной хромосомой X) и со сниженной активностью (контролируемые дефектной хромосомой X). Ген глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы отличается очень высоким полиморфизмом (известно более 300 аллелей), что обусловливает значительную фенотипическую вариабельность - в одних случаях активность фермента лишь слегка ниже нормальной, в других - почти полностью отсутствует. Глюкозо-6-фосфатдегидрогеназа необходима для поддержания нормального внутриклеточного содержания глутатиона, защищающего сульфгидрильные группы гемоглобина и мембрану эритроцитов от окисления. При недостаточности фермента воздействие различных прооксидантных факторов приводит к повреждению клеточных мембран эритроцитов и выпадению в осадок цепей глобина, что способствует повышенному разрушению эритроцитов в селезёнке.

Гемолиз при недостаточности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы могут провоцировать некоторые пищевые продукты (конские бобы) и многие ЛС - хинин, мепакрин, примахин, сульфаниламиды, нитрофураны, нитроксолин, налидиксовая кислота, изониазид, фтивазид, ацетилсалициловая кислота, менадиона натрия бисульфит и пр.

Клиническая картина и диагностика

Клинические проявления недостаточности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы весьма вариабельны - возможны как гемолитические кризы, возникающие при воздействии провоцирующих факторов, так и хроническое течение гемолиза, обостряющегося под влиянием тех же факторов. С учётом выраженности клинических симптомов и активности фермента в эритроцитах выделяют несколько вариантов течения заболевания.

При снижении активности фермента до 0-10% от нормальной развивается хроническая гемолитическая анемия; при приёме некоторых ЛС развиваются гемолитические кризы.

При активности фермента 10-60% клинические проявления выражены слабо и связаны с приёмом высоких доз ЛС.

При субнормальной активности фермента заболевание протекает практически бессимптомно.

Гемолитические кризы обычно развиваются на 2-3-й день приёма ЛС, сопровождаются появлением в моче гемосидерина и свободного гемоглобина, небольшой желтухой. Продолжение приёма ЛС приводит к тяжёлому внутрисосудистому гемолизу с повышением температуры тела, болями в костях рук и ног, снижением АД, в тяжёлых случаях возможно развитие анемической комы. В анализах крови обнаруживают нейтрофильный лейкоцитоз со сдвигом влево до миелоцитов, выраженную анемию, ретикулоцитоз, умеренное повышение концентрации билирубина за счёт непрямой фракции. Тяжёлый гемолитический криз может вызвать острый некротический нефроз с развитием ОПН.

В качестве отдельной клинической формы недостаточности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы выделяют фавизм - острый гемолитический синдром при употреблении в пищу конских бобов или попадании пыльцы этого растения в дыхательные пути. Клинические проявления аналогичны таковым при лекарственном гемолитическом кризе, но развиваются через несколько часов после употребления конских бобов и обычно протекают тяжело, с формированием ОПН. Гемолиз, спровоцированный цветочной пыльцой конских бобов, развивается через несколько минут после контакта с ней и протекает легко.

Достоверное подтверждение диагноза недостаточности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы возможно только при использовании методов, определяющих активность фермента в эритроцитах.

Дифференциальная диагностика

В дифференциальной диагностике с аутоиммунными гемолитическими анемиями определённую помощь оказывает проба Кумбса. Хронические формы гемолиза необходимо дифференцировать с талассемией и другими гемоглобинопатиями, зона распространения которых совпадает с регионами, эндемичными по недостаточности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы.

Лечение

Основное терапевтическое мероприятие - отмена ЛС, вызвавшего гемолитический криз. Для уменьшения интенсивности гемолиза назначают рибофлавин по 0,015 г 2-3 раза в день внутрь. При тяжёлом гемолитическом кризе для предупреждения развития ОПН проводят инфузии 5% раствора натрия гидрокарбоната (декстран противопоказан) и назначают фуросемид (40-60 мг и более внутривенно) для стимуляции диуреза. При развитии анурии проводят плазмаферез, при необходимости - гемодиализ. При тяжёлой анемии с риском развития анемической комы проводят трансфузии отмытых эритроцитов.

СЕРПОВИДНОКЛЕТОЧНАЯ АНЕМИЯ

Серповидноклеточная анемия - тяжёлое наследственное заболевание, связанное с патологией гемоглобина, вызывающей изменение формы и эластичности эритроцитов, клинически проявляющееся гемолитическими кризами, инфарктами внутренних органов и формированием костной и суставной патологии.

Эпидемиология

Серповидноклеточная анемия распространена преимущественно в тропических и субтропических регионах Африки, Америки, Средиземноморья, Ближнего Востока и Карибского бассейна. В России заболевание наблюдают редко.

Этиология и патогенез

Заболевание связано с мутацией гена HBB (*141900, 11p15.5, ℜ), вслед ствие чего синтезируется аномальный гемоглобин S, в молекуле которого вместо глутаминовой кислоты в 6-м положении -цепи находится валин. Носители патологического гена менее подвержены заболеванию малярией, что способствует сохранению мутации в популяции.

В условиях гипоксии гемоглобин S полимеризуется и откладывается в виде длинных цепей, изменяющих форму эритроцитов с формированием характерной "серповидности". Серповидные эритроциты блокируют мелкие кровеносные сосуды, вызывая нарушения микроциркуляции, что приводит к развитию инфарктов, чаще локализующихся в селезёнке, лёгких, почках и головном мозге. Дактилит пястных костей и проксимальных фаланг пальцев периоста обусловливают множественные микротромбозы в зонах. Микротромбозы также становятся причиной остеомиелита и аваскулярных некрозов бедренных костей. Нарушение кровоснабжения синовиальной оболочки приводит к накоплению реактивного выпота в суставах (обычно коленных и локтевых). Патологические изменения в почках связаны с образованием зон ишемии в корковом слое и общими трофическими нарушениями тубулярного аппарата, сопровождающимися гипертрофией клубочков, гематурией, почечной АГ. Гиперплазия красного костного мозга проявляется образованием поднадкостничных очагов кроветворения в плюсневых и пястных костях, представленных в основном эритроидным ростком.

Клиническая картина и диагностика

Основной фактор, определяющий тяжесть серповидноклеточной анемии, - генотип. Наиболее тяжело протекает гомозиготная форма заболевания. Гетерозиготная форма гемоглобинопатии протекает бессимптомно и проявляет себя лишь в условиях ишемии, провоцирующей тромбозы.

Наиболее типичный симптом серповидноклеточной анемии у детей - поражение костно-суставной системы: резкая болезненность суставов, припухлость стоп, голеней, кистей. Больные обычно высокого роста, пониженного питания, с деформацией позвоночника. Нередко наблюдают формирование башенного черепа, изменение формы зубов. У детей раннего возраста селезёнка увеличена, однако в дальнейшем её размеры постепенно уменьшаются в результате фиброза, поэтому у больных старше 5 лет спленомегалии практически не бывает. Ишемия тканей приводит к образованию трофических язв в области голеней и лодыжек, асептическим некрозам костей (например, головки бедренной кости), остеомиелиту, кардиалгиям, аритмиям, нарушениям со стороны ЦНС. Гемолитические кризы могут быть спровоцированы инфекциями, лихорадкой, дегидратацией, гипоксией.

Выраженность тех или иных признаков болезни весьма вариабельна. У части пациентов в клинической картине доминируют гемолитические кризы, у других преобладает костно-суставная патология, либо множественные инфаркты селезёнки, лёгких, почек, головного мозга.

Диагноз подтверждают выявлением серповидных эритроцитов в мазке периферической крови или патологического гемоглобина S с помощью электрофореза. Также разработана ДНК-диагностика, позволяющая выявить ген гемоглобина S.

Лечение

Необходимо по возможности исключить факторы, провоцирующие гемолиз, - гипоксию, лихорадку, гиповолемию и пр. Прививки против гриппа типа B, менингококковой и пневмококковой инфекций следует проводить в раннем возрасте, до развития выраженного фиброза селезёнки. Всем больным назначают фолиевую кислоту в дозе 1 мг/сут. Эффективность трансплантации аллогенного красного костного мозга сомнительна. В настоящее время разрабатываются методы генной терапии серповидноклеточной анемии.

Прогноз

Продолжительность жизни пациентов с серповидноклеточной анемией в основном зависит от частоты гемолитических кризов: еcли они возникают чаще 3 раз в год, средняя продолжительность жизни - 35 лет, если 1 раз в год и реже - большинство пациентов доживают до 50 лет.

ТАЛАССЕМИИ

Талассемии - группа наследственных гипохромных микроцитарных гемолитических анемий, обусловленных нарушением синтеза - или -гло бина (- и -талассемии соответственно).

Эпидемиология

Наиболее распространена -талассемия, особенно в странах Среди земноморья, Юго-Восточной Азии, Африки, Китае. В России -талассемию наблюдают преимущественно среди азербайджанцев, таджиков, грузин. Случаи гетерозиготной -талассемии также зарегистрированы у русских, украинцев, армян, узбеков. -Талассемию чаще всего наблюдают у жителей Нигерии, афроамериканцев, в Италии, Греции, Таиланде.

Этиология и патогенез

В крови взрослого человека циркулируют эритроциты, содержащие разные типы гемоглобина, отличающиеся друг от друга составом цепей глобина, с преобладанием гемоглобина взрослого типа - гемоглобина A. Молекулы гемоглобина содержат четыре полипептидные цепи глобина, соединённые попарно: в гемоглобине A, составляющем 95% всего гемо глобина, - две - и две -цепи, в гемоглобине A 2 (составляющем около 3,5%) - две - и две -цепи, в гемоглобине F (1-1,5%) - две - и две -цепи. Тетрамеры из одинаковых цепей глобинов нерастворимы, поэтому для образования нормального гемоглобина необходим сбалансированный синтез различных цепей. При нарушении этого баланса цепь, производимая в избыточном количестве, агрегирует и откладывается в эритрокарио цитах.

У человека два идентичных гена -глобина на каждой хромосоме 16, и по одному гену - и -глобина на хромосоме 11.

Талассемия (*141800, 16p, дефекты генов HBAC , HBA1 , HBA2 , HBHR , ℜ) связана с делецией одного или нескольких генов -глобина и сопровождается избыточным синтезом -глобина (у детей и взрослых) с образованием гемоглобина H (4 -тетрамеры) или -цепей (у новорождённых) - гемоглобин Барта (4 -тетрамер). Обе эти формы нестабильны, их связь с кислородом в 10 раз сильнее, чем у нормального гемоглобина, что делает их непригодными для транспорта кислорода. Повышенное содержание кислорода в эритроцитах и нарушение структуры мембраны приводят к их быстрому старению и разрушению. Выраженность гематологических нарушений зависит от количества образующихся патологических тетрамеров. -Талассемия типа 1 (0) характеризуется полным отсутствием синтеза -цепей (делеция 4 генов), при -талассемии типа 2 (+) происходит уменьшение их синтеза, степень выраженности клинических проявлений определяется количеством генов (1, 2 или 3), которые подверглись делеции.

Талассемия (*141900, 11p15.5, ℜ) характеризуется снижением (тип 0) или отсутствием (тип +) синтеза -цепей. Синтез избыточного количества -цепей при -талассемии с образованием их агрегатов уже на уровне эритроидных предшественников приводит к разрушению эритрокариоцитов в красном костном мозге с возникновением признаков неэффективного гемопоэза. Накопление -цепей в эритроцитах сопровождается изменением цитоскелета и структуры мембраны, что приводит к усиленному их разрушению в селезёнке с накоплением в её ткани белковых агрегатов и развитию значительной спленомегалии. При наличии 2 мутантных аллелей развивается большая -талассемия (болезнь Кули), у гетерозигот - малая -талассемия.

n -талассемия возникает при одновременном снижении синтеза и - и -цепей c компенсаторным увеличением синтеза -цепей. Именно увеличение количества -цепей и определяет тяжесть заболевания. Количество гемоглобина H при гомозиготной -талассемии достигает 100%.

n -талассемия вызвана делецией или инактивацией всего комплекса генов -, -, -цепей Эта форма характеризуется тяжёлым неонатальным гемолизом, постепенно прекращающимся с формированием клинической картины малой -талассемии.

n Наследственное персистирование гемоглобина F связано со снижением синтеза - и -цепей, и увеличением количества -цепей, компенсирующимся повышенным синтезом -цепей. Данная форма протекает практически бессимптомно.

Клиническая картина и диагностика

Степень тяжести клинических проявлений зависит от количества патологических гемоглобинов, т.е. от степени выраженности генных мутаций.

Гомозиготная -талассемия (делеция 4 генов) несовместима с жизнью: дети рождаются с выраженной водянкой, смерть наступает либо внутриутробно, либо в первые часы после рождения.

Гемоглобинопатия H (делеция 3 генов -цепей) проявляется постоянным вялотекущим гемолизом (желтуха, увеличение селезёнки и печени) с развитием умеренной анемии (концентрация гемоглобина 70-100 г/л). В анализах крови выявляют повышение количества ретикулоцитов (5-10%), гипохромию, мишеневидность и базофильную зернистость эритроцитов, повышенную концентрацию непрямого билирубина. У новорождённых при гель-электрофорезе находят гемоглобин Барта, к концу первого года жизни - гемоглобин H.

Малая -талассемия (делеция 2 генов -цепей) проявляется лёгкой микроцитарной анемией. Содержание гемоглобина Барта на 1-м году жизни - 2-10%. Делеция 1 гена -цепей протекает бессимптомно.

Клинические проявления -талассемии также весьма вариабельны - от тяжёлой гемолитической анемии (при гомозиготности по патологическим генам) до практически бессимптомной. Изменения внешности при -талассемии связаны с аномалиями скелета: квадратный череп, уплощение переносицы, выступающие скулы и пр. Истончение коркового слоя трубчатых костей приводит к развитию патологических переломов. Характерны отставание в росте, задержка полового созревания. Рентгенологически обнаруживают утолщение губчатых костей свода черепа, поперечную исчерченность на наружной пластинке лобной и теменной костей.

Для верификации диагноза, определения степени тяжести и, соответ ственно, прогноза заболевания используют исследование патологических гемоглобинов с помощью гель-электрофореза.

Лечение

Основной метод лечения при тяжёлых формах талассемии - трансплантация красного костного мозга. Описаны несколько случаев внутриутробной трансплантации аллогенных кроветворных клеток.

При -талассемии гемотрансфузии не показаны. Спленэктомия иногда облегчает течение гемоглобинопатии Н, уменьшая проявления анемии и гиперспленизма.

Адекватные гемотрансфузии при -талассемии могут уменьшить проявления костной патологии и отставание в физическом развитии. Обязательно назначают дефероксамин (для уменьшения выраженности гемосидероза). Спленэктомия показана при выраженной спленомегалии, она может уменьшить потребность в гемотрансфузиях.

АПЛАСТИЧЕСКИЕ АНЕМИИ

Апластические анемии - гетерогенная группа заболеваний системы крови, характеризующихся панцитопенией в периферической крови вследствие угнетения кроветворной функции красного костного мозга.

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

В европейских странах заболеваемость апластической анемией составляет в среднем 2,0 на 1 000 000 населения. Заметной зависимости заболеваемости от пола и этнической принадлежности не обнаружено. Апластическая анемия может возникнуть в любом возрасте, однако чаще её диагностируют у пациентов 20-40 лет.

ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ

Принято считать, что подавление костномозгового кроветворения при апластической анемии связано с появлением в периферической крови и красном костном мозге активированных цитотоксических Т-лимфоцитов, продуцирующих -ИФ и ФНО, которые подавляют как нормальный гемопоэз, так и образование колоний кроветворных клеток in vitro .

В некоторых случаях апластическая анемия развивается на фоне приёма некоторых ЛС (хлорамфеникола, препаратов золота, противосудорожных и др.) или при длительном контакте с химическими соединениями, например бензином. Патогенез лекарственной апластической анемии остаётся неясным - возможны как генетически обусловленная повышенная чувствительность к ЛС, так и прямое токсическое воздействие на стволовые кроветворные клетки и аутоиммунные реакции.

В качестве возможных этиологических факторов также рассматривают вирусы, в первую очередь гепатита B, C и G. Апластическую анемию, развившуюся в течение 6 мес после перенесённого острого вирусного гепатита, принято называть постгепатитной. Патогенез постгепатитной апластической анемии не изучен, но установлена возможность репликации вирусов в мононуклеарах периферической крови, красного костного мозга и в клетках иммунной системы. Поэтому подавление гемопоэза, возможно, связано с иммунным ответом, направленным на инфицированные и несущие на своей поверхности вирусные Аг клетки красного костного мозга.

В большинстве случаев установить наличие конкретного этиологического фактора не представляется возможным (идиопатическая апластическая анемия).

Таким образом, апластическую анемию можно рассматривать как гетерогенную по своему происхождению группу аплазий кроветворения, для которых ведущими патогенетическими факторами являются поражение стволовых клеток (первичное или опосредованное иммунными реакциями) и аутоиммунная агрессия в отношении гемопоэза (первичная или в ответ на появление клона дефектных клеток).

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА И ДИАГНОСТИКА

Основные клинические симптомы связаны с панцитопенией. Анемия обусловливает бледность кожных покровов и слизистых оболочек, общую слабость, повышенную утомляемость. Практически всегда развивается геморрагический синдром - кровоточивость слизистых оболочек полости рта, кожные геморрагические высыпания, маточные, носовые, желудочно-кишечные кровотечения. Вследствие глубокой гранулоцитопении у больных, как правило, развиваются инфекционные осложнения (стоматит, пневмония и пр.).

◊ По степени выраженности тромбо- и гранулоцитопении различают тяжёлую (гранулоцитов 0,2-0,5 10 9 /л, тромбоцитов менее 20,0◊10 9 /л) и очень тяжёлую (гранулоцитов менее 0,2◊10 9 /л, тромбоцитов менее 20,0◊10 9 /л) апластическую анемию.

Диагноз апластической анемии устанавливают на основании данных гемограммы (тяжёлая анемия, грануло- и тромбоцитопения) и миело граммы (снижение общей клеточности, угнетение гранулоцитарного и эритроидного ростков, относительный лимфоцитоз, практически полное отсутствие мегакариоцитов). При гистологическом исследовании трепанобиоптата выявляют преобладание жирового костного мозга над красным.

ЛЕЧЕНИЕ

На протяжении длительного периода апластическая анемия считалась фатальным заболеванием. Глубокая анемия, прогрессирующий геморрагический синдром, тяжёлые инфекционные осложнения, обусловленные угнетением костномозгового кроветворения, остаются основными причинами летального исхода. Заместительная гемотрансфузионная терапия (переливания эритроцитов и тромбоцитов), использование ГК и анаболических гормонов сами по себе не решают проблему лечения апластической анемии. Достаточно широко применявшаяся спленэктомия позволила в своё время улучшить прогноз заболевания, но это прежде всего касалось больных с не очень тяжёлой апластической анемией, а в целом прогноз оставался неблагоприятным.

Крупным достижением в лечении апластической анемии стала трансплантация аллогенного красного костного мозга, которую начали применять в 70-х годах XX века. Однако этот метод лечения имеет весьма ограниченное применение, что определяется в основном предшествующей массивной гемотрансфузионной терапией, значительно увеличивающей риск отторжения трансплантата в связи с аллосенсибилизацией.

Практически одновременно с трансплантацией аллогенного красного костного мозга в практику лечения внедрили иммуносупрессивные препараты, в первую очередь иммуноглобулин антитимоцитарный.

◊ Антитимоцитарный иммуноглобулин обладает цитолитическим дей ствием в отношении Т-лимфоцитов, подавляя продукцию ими лимфокинов. Препарат вводят в дозе 15-20 мг/кг/сут внутривенно (за 10-12 ч) в течение 5 дней. Поскольку при лечении антитимоцитарным иммуноглобулином развивается глубокая иммуносупрессия, больные должны находиться в асептических одноместных палатах. При гранулоцитопении до 0,2 10 9 /л и эпизодах немотивированной лихорадки или наличии доказанных инфекционных осложнений, с первого дня введения антитимоцитарного иммуноглобулина назначают антибиотики широкого спектра действия внутривенно на 2-3 нед, а с целью деконтаминации кишечника - ко-тримоксазол или ципрофлоксацин и противогрибковые препараты (кетоконазол или флуконазол) в течение 3-4 нед. Во время введения препарата проводят переливания тромбоцитарной массы (для поддержания количества тромбоцитов на уровне не менее 20,0◊10 9 /л). В дальнейшем трансфузии эритроцитарной и тромбоцитарной массы проводят в зависимости от тяжести анемии и геморрагического синдрома. При рефрактерности к трансфузиям донорских эритроцитов и тромбоцитов в программу лечения включают плазмаферез.

В последнее десятилетие для лечения апластической анемии применяют циклоспорин. Препарат селективно и обратимо изменяет функцию лимфоцитов, способен подавлять продукцию лимфокинов и их связывание со специфическими рецепторами, обратимо блокирует образование ростковых факторов, что приводит к угнетению дифференцировки и пролиферации цитотоксических Т-лимфоцитов. Циклоспорин не подавляет способность нейтрофилов к хемотаксису или фагоцитозу. В дозах, вызывающих иммуносупрессию, препарат не токсичен, побочные эффекты (повышение концентрации креатинина в сыворотке крови, тремор, боли в костях, гиперплазия дёсен, АГ, гипертрихоз) обратимы. Начальная доза циклоспорина составляет 10 мг(кг·сут), в дальнейшем её корректируют в зависимости от концентрации препарата в крови. Курс терапии должен быть длительным (8-12 мес) для поддержания иммуносупрессии в течение всего периода, необходимого для стабилизации клинико-гематологического ответа.

Независимо от тяжести апластической анемии в момент установления диагноза, лечение не должно ограничиваться одним методом. Необходимо проведение интенсивной иммуносупрессивной терапии, включающей антитимоцитарный иммуноглобулин, циклоспорин, в ряде случаев - сплен эктомию.

ПАРЦИАЛЬНАЯ КРАСНОКЛЕТОЧНАЯ АПЛАЗИЯ

Парциальная красноклеточная аплазия - заболевание, характеризующееся тяжёлой анемией с низким содержанием ретикулоцитов и отсутствием или значительным снижением количества эритрокариоцитов в красном костном мозге; в большинстве случаев имеет аутоиммунный генез.

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

Парциальная красноклеточная аплазия - редкое заболевание, наблюдаемое во всех регионах. Выявляют преимущественно у лиц старше 45 лет.

ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ

Парциальная красноклеточная аплазия может быть как первичной (идиопатическая форма), так и вторичной - при миелопролиферативных заболеваниях, тимоме, аутоиммунной патологии, вирусных инфекциях. Также существует врождённая форма - анемия Дайемонда-Блекфэна (вариант анемии Фанкони; *205900, ρ).

В патогенезе приобретённой парциальной красноклеточной аплазии ведущее значение имеет угнетение кроветворения, связанное с аутоиммунными нарушениями - образованием аутоантител против Аг эритрокариоцитов и/или эритроцитов, эритропоэтина или его рецепторов.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА И ДИАГНОСТИКА

В клинической картине доминируют жалобы, связанные с анемией (общая слабость, повышенная утомляемость, одышка при физической нагрузке). Диагностика базируется на обнаружении выраженного снижения содержания эритроцитов в крови, как правило, на фоне высокой концентрации сывороточного эритропоэтина; парциальной красноклеточной аплазии в красном костном мозге; выявлении иммунологических маркёров - антиэритроцитарных аутоантител и АТ против эритрокариоцитов.

ЛЕЧЕНИЕ

Основу лечения составляет иммуносупрессивная терапия - спленэктомия, ГК (преднизолон), цитостатики (циклофосфамид, азатиоприн, метотрексат). Описаны случаи достижения ремиссий на фоне терапии малыми дозами цитарабина и после применения циклоспорина. Также применяют плазмаферез. Больным необходимо обеспечить адекватное количество гемотрансфузий и введение дефероксамина. При вторичной парциальной красноклеточной аплазии необходимо лечение основного заболевания (например, удаление тимомы).

ПОРФИРИИ

Порфирии - группа заболеваний, включающая семь нозологических форм, каждая из которых обусловлена наследственным или приобретённым дефектом активности одного из ферментов цепи биосинтеза гема. В зависимости от ткани, в которой происходит преимущественное нарушение синтеза порфиринов (предшественников гема), порфирии подразделяют на эритропоэтические (нарушение образования порфиринов эритробластами костного мозга) и печёночные (дефект синтеза порфиринов в печени).

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

Порфирии более распространены на севере Европы, где заболеваемость ими составляет 7-12 случаев на 100 000 населения. Бессимптомное носительство генетических дефектов встречается у 1 из 1000 человек.

ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ

Порфирии наследуются по аутосомно-доминантному типу, кроме врождённой эритропоэтической порфирии, наследуемой аутосомно-рецессивно.

К провоцирующим факторам, способным перевести латентно протекающую порфирию в острую форму, относят голодание, бактериальные и вирусные инфекции (например, гепатиты), алкоголь, приём некоторых ЛС (НПВП, барбитуратов, некоторых антибиотиков, сульфаниламидов и др.), изменение у женщин гормонального профиля (менархе, беременность), инсоляцию. Острая порфирия чаще развивается у женщин в период полового созревания; атаки связаны с началом менструации.

Патогенез клинических проявлений при острых печёночных порфириях обусловлен вовлечением вегетативной нервной системы. Поражение кожных покровов при порфириях связано с повышением чувствительности к солнечному излучению вследствие накопления в коже порфиринов. Воздействие солнечного света приводит к образованию метаболитов, по вреждающих клетки базальной мембраны и способствующих высвобождению медиаторов тучных клеток, которые усиливают фототоксичность.

КЛИНИЧЕСКОЕ ТЕЧЕНИЕ

Наиболее частые симптомы печёночных порфирий - боли в животе (у 90% пациентов), сопровождающиеся рвотой и запорами (в 50-80% случаев). Последние связаны с нарушением моторики кишечника и спазмом сосудов.

Тахикардия, обусловленная увеличением содержания в крови катехоламинов, возникает у 30-80% пациентов в момент острой атаки. Повышение АД наблюдается в 40-80% острых приступов.

Боли в спине (у 60% больных), прогрессирующая слабость (у 40-90% больных), нарушения кожной чувствительности - проявления полинейропатии. Симметричные парезы конечностей связаны с дегенерацией нейронов вследствие вторичной демиелинизации.

Энцефалопатия, эпилептиформные припадки, гемиплегия, интеллектуальные нарушения, галлюцинации, психозы (в 40-55% случаев) - признаки поражения ЦНС.

При порфириях, протекающих с поражением кожных покровов, пациенты жалуются на повышенную травматизацию кожи с вторичными воспалительными изменениями. Гиперпигментация и склеродермоподобные изменения локализуются на лице и руках. Под воздействием солнечных лучей на коже могут появляться эрозии, пузыри, глубокие трещины.

Во время приступов характерно появление специфического окрашивания мочи (от розоватого до красно-бурого). Окрашивание усиливается под действием солнечного света.

ДИАГНОСТИКА И ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА

Острую порфирию следует подозревать у любого больного с острой болью в животе, нарушениями психики, периферической нейропатией и типичными изменениями мочи. Для подтверждения диагноза необходимо провести специальное обследование, включающее исследование мочи на содержание порфобилиногена (при порфирии его количество повышается), определение активности порфобилиноген дезаминазы и мутаций в гене порфобилиноген дезаминазы (в гене PBGD ).

Для исключения кожных порфирий определяют содержание порфиринов в эритроцитах, плазме крови, моче и кале, оценивают спектр поглощения порфиринов при помощи флюоресцентной спектроскопии.

ЛЕЧЕНИЕ

Лечение печёночных форм порфирий .Исключают воздействие провоцирующего фактора, у женщин - прерывают менструальный цикл назначением гормональных препаратов.

Лечение эритропоэтических порфирий . Для прерывания абсорбции порфиринов в кишечнике назначают активированный уголь по 60 г 3 раза в день, а для подавления собственного эритропоэза проводят переливания избыточных количеств эритроцитарной массы. Избыток железа выводят при помощи комплексообразующих препаратов (дефероксамина). Подавления собственного эритропоэза достигают также приёмом гидроксимочевины по 1 г/сут под контролем анализа периферической крови.

Посмотреть и купить книги по УЗИ Медведева:

Лабораторные возможности дифференциальной

диагностики анемий

Л.М. Мещерякова1, А.А. Левина2, М.М. Цыбульская2, Т.В. Соколова2

ФГБУ ГНЦМинздрава России; Россия, 125167, Москва, Новый Зыковский проезд, 4а; 2Амбулаторно-поликлинический центр ГБУЗ «Городская поликлиника № 62» Департамента здравоохранения г. Москвы;

Россия, 125167, Москва, Красноармейская ул., 18

Контакты: Людмила Михайловна Мещерякова [email protected]

В статье приведены лабораторные показатели, с помощью которых проводится современная дифференциальная диагностика анемий. При этом учитывается широкий спектр лабораторных анализов, включающий исследования ферритина сыворотки, ферритина эритроцитов, железа сыворотки, общей железосвязывающей способности сыворотки, насыщения трансферрина железом, транс-феррина, трансферриновыхрецепторов, витамина В2 сыворотки, витамина В2 эритроцитов, фолатов сыворотки, фолатов эритроцитов, гепсидина, HIF-1 (hypoxia-inducible factor-1, индуцируемый гипоксией фактор 1), эритропоэтина, иммуноглобулинов на эритроцитах и др. Совокупность анализа этих исследований помогает точно поставить диагноз и назначить адекватную терапию.

Ключевые слова: анемия, клиника анемий, лабораторная диагностика, железодефицитная анемия, В12-дефицитная анемия, фолат-дефицитная анемия, анемии хронических воспалительных заболеваний

DOI: 10.17650/1818-8346-2015-10-2-46-50

Labaratory capacity of differential anemia diagnosis

L.M. Mes^heryakova1, A.A. Levina2, M.M. Tsybulskaya2, T. V. Sokolova2

Hematological Research Center, Ministry of Health of Russia; 4a Novyy Zykovskiy Pr-d, Moscow, 125167, Russia; Outpatient center, City Polyclinic № 62, Moscow Healt^are Department; 18Krasnoarmeyskaya St., Moscow, 125167, Russia

The paper presents the laboratory values by which modern differential diagnosis of anemias can be performed. This takes into account a wide range of laboratory tests, including: serum ferritin, erythrocyte ferritin, serum iron, total serum iron binding capacity, iron transferrin saturation, transferrin, transferrin receptor, serum vitamin B12, erythrocyte vitamin B12, serum folate, erythrocyte folate, hepsidin, HIF-1 (hy-poxia-inducible factor-1), immunoglobulins on erythrocytes end others. The combination of these studies helps to accurate diagnosis and appropriate therapy.

Key words: anemia, anemia clinical signs, laboratory diagnostics, iron deficiency anemia, Bi2-deficiency anemia, folate deficiency anemia, anemia of chronic inflammatory diseases

Введение

Комплексная современная лабораторная диагностика анемий дает возможность проводить их диффе-ренцировку, что способствует правильному установлению диагноза и назначению соответствующей адекватной терапии.

Наиболее распространенными являются анемии, вызываемые дефицитом железа, витамина В12, фолие-вой кислоты, а также анемии воспаления. Однако в связи с тем, что нередко больным анемиями проводят частичное обследование (сывороточное железо (СЖ) или витамин В12 и фолаты в сыворотке), им трудно поставить диагноз и у этих пациентов встречаются диагностические и тактические ошибки. В связи с этим разработка и внедрение современных информативных методов для надежной дифференциальной диагностики анемий актуальны для клинической практики.

Анемия - заболевание, проявляющееся снижением содержания гемоглобина в единице объема крови, нередко сопровождающееся уменьшением числа эритроцитов .

Наиболее распространенной формой анемии является железодефицитная анемия (ЖДА). В настоящее время разработаны как методы диагностики этой формы анемии, так и пути ее коррекции. Основной причиной ЖДА является алиментарная недостаточность, но примерно в 4-5 % случаев причиной служит не алиментарный фактор; это могут быть кровотечения, скрытые и явные, глистная инвазия, генетические изменения (например, целиакия) и др. .

Синдром ЖДА характеризуется ослаблением эритропоэза из-за дефицита железа вследствие несоответствия между его поступлением и потреблением, снижением наполнения гемоглобина железом с последующим уменьшением содержания гемоглобина в эритроците.

Следует отметить, что большое значение для гомео-стаза железа имеет процесс всасывания его в тонком кишечнике. Всасывание железа происходит в клетках эпителиального слоя дуоденального отдела кишечника - в энтероцитах, которые являются высокоспециализированными клетками, координирующими аб-

сорбцию и транспорт железа ворсинками. Поддержание баланса железа связано с жизненным циклом энтеро-цита, начинающегося с родоначальных молодых клеток, находящихся в крипте и преобразующихся в зрелые энтероциты на кончиках ворсинок . В энтероцитах происходит синтез новых, необходимых организму белков, ответственных за абсорбцию, хранение и транспорт пищевого железа. Регуляция абсорбции железа происходит в 2 слоях мембраны внутреннего эпителия на апикальной и базолатеральной мембранах. Апикальная мембрана специализирована для транспорта гема и двухвалентного железа, а базолатеральная служит местом перехода железа в кровоток для дальнейшего его использования организмом. Железосвязывающие белки продуцируются энтероцитами в соответствии с запросами организма. Продолжительность жизни энтероцита составляет 3-4 дня. Энтероцит получает сигналы от различных тканей организма, увеличивая абсорбцию железа, когда его запасы снижаются ниже критического уровня, пока не произойдет насыщения железом; после этого происходит восстановление внутреннего эпителия и абсорбция железа снижается.

На основании многочисленных экспериментов доказано, что универсальным отрицательным регулятором метаболизма железа является антибактериальный пептид гепсидин (ГП) : он оказывает блокирующее действие на любой транспорт железа из разных клеток и тканей, включая энтероциты, макрофаги, плаценту и др.

Диагностика ЖДА разработана достаточно хорошо. Установлено, что поскольку при ЖДА снижаются запасы железа в организме, то определение СЖ, общей железосвязывающей способности сыворотки (ОЖСС), насыщения трансферрина железом (НТЖ) и ферритина должно быть показательно. В классическом случае при ЖДА уровни СЖ, ГП, эритроцитар-ного ферритина (ЭФ) и НТЖ значительно ниже нормы, а значения трансферрина (Тф), ОЖСС, индуцируемого гипоксией фактора 1 (hypoxia-inducible factor-1, HIF-1), эритропоэтина (ЭПО), двухвалентного метал-лопротеина-1 (ДМТ-1), ферропортина (ФРТ) и транс-ферриновых рецепторов (ТфР) повышены.

Однако на практике довольно часты низкие показатели ЭПО и HIF-1 при ЖДА, что свидетельствует о застарелой форме анемии и адаптации организма к этому состоянию. При такой анемии возникают трудности в лечении, и требуется использование препаратов ЭПО.

Следующей значительной группой анемий являются анемии хронических воспалительных заболеваний (АХВЗ). Они требуют применения специфической терапии, и поэтому их надо точно дифференцировать от ЖДА.

К АХВЗ относятся анемии при онкологических и гематологических заболеваниях, а также различных нарушениях метаболических процессов . Данная форма анемии возникает как ответ организма на ин-

фекционный или воспалительный стимул, не давая ему железа, необходимого для синтетических процессов. Поэтому проведение ферротерапии в данном случае не только не приносит пользы, но может нанести вред. В связи с этим важна дифференциальная диагностика, основанная на определении показателей метаболизма железа. В отличие от ЖДА при АХВЗ значения СЖ и НТЖ находятся в пределах нормы, сывороточный ферритин (СФ) чаще всего повышен, ТфР и ЭПО в норме. Исходя из функциональной роли ГП, можно ожидать, что при АХВЗ его уровень должен быть повышен, что и наблюдается в большинстве случаев. Однако установлено, что значения ГП зависят от уровня гемоглобина и при снижении гемоглобина менее 60 г/л показатели ГП падают, поскольку существующий приоритет процессов в организме делает потребности эритропоэза преобладающими над антибактериальной и антигемосидерозной функциями. Поэтому, несмотря на последние успехи в биохимии, для дифференциальной диагностики остается очень важным соотношение НТЖ и ОЖСС.

Анемия также может быть вызвана недостаточностью витаминов В12, фолата и др. Использование комплекса лабораторных методов, включающих исследование витамина В12 и фолата не только в сыворотке крови, но и в эритроцитах, позволяет правильно оценить метаболизм этих витаминов, что может быть основой дифференциальной диагностики этих форм анемий.

Одним из важных дифференцировочных показателей является уровень ЭФ, который повышается при В12- и фолат-дефицитных анемиях, что указывает на неэффективный эритропоэз.

Аутоиммунная гемолитическая анемия (АИГА) характеризуется аутосенсибилизацией эритроцитов иммуноглобулинами, что вызывает их преждевременное разрушение (гемолиз) . Контроль иммунного ответа, в том числе «аутоагрессии», осуществляется совокупностью взаимосвязанных регуляторных систем, среди которых одним из важнейших звеньев является система цитокинов, макрофагальная система и непосредственно связанный с ними метаболизм железа. Именно поэтому знание значений показателей обмена железа при данной форме анемии очень важно. При АИГА уровни СЖ и СФ чаще всего находятся в пределах нормы, значения ОЖСС и ЭФ практически всегда в норме, так как при АИГА эритропоэз является эффективным. Уровень ГП при резком снижении гемоглобина во время гемолитического криза снижается в 3-5 раз относительно нормы. При частичной ремиссии, когда анемия купирована, но уровень иммуноглобулинов на поверхности эритроцитов остается высоким, значения ГП превышают норму в 5-10 раз . Видимо, в первом случае в организме приоритетное значение имеет эритропоэз, поэтому уровень ГП должен быть низким, чтобы железо могло поступать для выполнения синтетических процессов; во втором случае основное значение имеет борьба с возможным

гемосидерозом, и ГП должен быть высоким, чтобы предотвратить этот процесс. Однако основным диф-ференцировочным фактором при гемолизе являются значения иммуноглобулинов G, А и М на поверхности эритроцитов.

В случае наличия контактов с животными, увеличения уровня эозинофилов в периферической крови, значительного повышения уровня ГП без других аномалий в показателях обмена железа целесообразно провести обследование на гельминты путем исследования антител.

Причиной возникновения анемии может быть це-лиакия (глютеновая энтеропатия) - мультифакторное заболевание, нарушение пищеварения, вызванное повреждением ворсинок тонкой кишки некоторыми пищевыми продуктами, содержащими определенные белки - глютен (клейковина) и близкими к нему белками злаков (авенин, гордеин и др.) - в таких злаках, как пшеница, рожь, ячмень, овес. Целиакия имеет смешанный аутоиммунный, аллергический, наследственный генез, наследуется по аутосомно-доминантному типу.

В случае, когда причину анемии трудно установить, целесообразно провести проверку антител к ан-тиглиадину (целиакия).

Цель работы - изучение и анализ лабораторных возможностей дифференциальной диагностики анемий.

Материалы и методы

Под нашим наблюдением находилось 158 пациентов в возрасте от 20 до 64 лет. Из них 36 (22,8 %) составили больные АХВЗ, 65 (41,1 %) - больные ЖДА, 22 (13,9 %) - В12-дефицитной анемией, 12 (7,6 %) - Р-талассемией, 14 (8,9 %) - АИГА, 5 (3,2 %) пациентов с целиакией и 4 (2,52 %) человека с подозрением на гельминтозы.

Также было обследовано 105 детей в возрасте от 5 до 15 лет с инфекционно-воспалительными заболеваниями. Диагнозы были верифицированы стандартными клинико-лабораторными методами.

Группу сравнения составили 38 здоровых взрослых доноров, чьи показатели использовались в качестве контрольных значений (условная норма).

Проводили определение следующих показателей: СФ, ЭФ, СЖ, ОЖСС, Тф, ТфР, ГП, ФРТ, Н№-1а, ДМТ-1, витаминов В12 и фолиевой кислоты в сыворотке и эритроцитах. Также определяли антиглиадиновые антитела и антитела к гельминтам. Для подтверждения гемолиза определяли иммуноглобулины классов G, А и М.

СЖ и ОЖСС определяли колориметрическим методом. При определении Тф использовали метод радиальной диффузии с моноспецифической антисывороткой. Витамин В12 и фолиевую кислоту определяли конкурентным иммуноферментным методом с использованием моноклональных антител. ГП, НШ-1а, ДМТ-1 и ФРТ определяли прямым иммуноферментным методом с моноспецифическими антисыворотками.

Результаты и обсуждение

При обследовании больных ЖДА выявлено значительное снижение уровней СФ, ЭФ, СЖ и ГП, значений Тф и ТфР у большинства больных в 2-3 раза (табл. 1). Кроме того, у больных ЖДА значения ДМТ-1 оказались вдвое выше нормы (19,2 ± 5,2 пкг/мл) (р < 0,0003), поскольку при дефиците железа организму необходимо, чтобы всасывалось как можно больше железа. Низкое содержание ГП, характерное для ЖДА, обеспечивает возможность большего захвата железа в кишечнике. Уровень ФРТ у данных пациентов также значительно повышен (27,1 ± 4,8 пкг/мл), что дает возможность увеличенного доступа железа в кровоток.

Больные АХВЗ в большинстве случаев имеют нормальный уровень СЖ, ОЖСС, Тф и ТфР. Однако значения СФ и ГП у этих пациентов различаются в зависимости от стадии процесса и уровня гемоглобина. В связи с этим больные АХВЗ были разделены на 2 группы: 1-я - пациенты со значительно повышенным уровнем ГП и 2-я - больные с почти нормальным уровнем ГП.

У всех больных АХВЗ концентрации как ДМТ-1, так и ФРТ повышены в 1,5-5 раз по сравнению со здоровыми донорами (р < 0,00001), что является причиной депонирования железа в тканях.

Таблица 1. Показатели метаболизма железа и регуляторных белков при анемиях различной этиологии

Группа больных СЖ, мкм/л ОЖСС, мкм/л СФ, мкг/л ЭФ, мкг/гНв ГП, рг/мл HIF-1a, нг/мл ДМТ-1, нг/мл ФРТ, нг/мл

ЖДА (п = 65) 10 ± 2,1 78 ± 12 14 ± 3,1 4,5 ± 2,8 23 ± 3 12 ± 5,2 19 ± 4,8 15 ± 3,2

АХВЗ ГП > 100 (П = 19) 23 ± 7,6 65 ± 7,8 650 ± 158,9 6,9 ± 2,5 387 ± 73 9,8 ± 5,1 9,3 ± 2,0 16,5 ± 4,1

(П = 36) ГП < 100 (П = 17) 19,3 ± 3 66,9 ± 5 276 ± 87 7,7 ± 3,8 87 ± 9 8,7 ± 4,1 19,3 ± 3,7 30,5 ± 5,8

АИГА Гемолиз (п = 14) 25 ± 7,9 59,8 ± 5,5 435 ± 34 9,8 ± 3,3 35 ± 5,8 12,9 ± 4,4 39,5 ± 5,1 30 ± 7,0

(п = 14) Ремиссия (п = 14) 19,6 ± 5,7 60,6 ± 5,7 459 ± 39 8,9 ± 3,7 487 ± 23 9,8 ± 2,9 21 ± 4,4 33 ± 6,8

В-талассемия (п = 12) 40,9 ± 8,9 65 ± 12 459 ± 22 358 ± 75,9 369 ± 76 27 ± 7,9 - -

В12- и фолат-дефи-цитная анемия (п = 22) 38 ± 12 55 ± 15 436 ± 120 288 ± 87 489 ± 120 30 ± 7,9 - -

Целиакия (п = 5) 7,5 ± 3,3 60,6 ± 5,5 66,3 ± 8,7 5,6 ± 1,7 327 ± 44 12,2 ± 2,8 - -

Гельминтозы (п = 4) 14 ± 4,8 65 ± 7,9 59 ± 9,8 4,4 ± 1,2 287 ± 34 7,7 ± 2,8 - -

Здоровые добровольцы (п = 38) 18,9 ± 5 66 ± 5,8 60,1 ± 10,5 5,4 ± 1,6 50,9 ± 10,4 4,5 ± 1,9 4,5 ± 1,2 3,1 ± 0,7

У больных АХВЗ 1-й группы (высокие значения ГП) уровень ДМТ-1 в 2 раза ниже (9,3 ± 1,6 пкг/мл), чем у пациентов 2-й группы (низкие значения ГП). Та же зависимость наблюдается и в отношении ФРТ: при высоких значениях ГП концентрация ФРТ в 2 раза ниже (16,8 ± 4,0 пкг/мл) (р < 0,007), чем при низком уровне ГП (30,9 ± 5,8 пкг/мл). Можно предположить, что связано это с тем, что и ФРТ, и ДМТ-1 усиленно экспрес-сируются в ответ на увеличенное количество железа и/или воспалительный стимул. Повышенные значения этих белков при АХВЗ отражают, с одной стороны, стремление организма связать свободное железо, а с другой - передать железо в плазму для участия в синтетических процессах.

При АИГА уровни СЖ и СФ чаще всего в пределах нормы, но в зависимости от состояния больного могут быть и повышенными, и сниженными. Значения ОЖСС и ЭФ практически всегда в норме, поскольку при АИГА эритропоэз является эффективным. Уровень ГП при резком снижении гемоглобина во время гемолитического криза снижается в 3-5 раз относительно нормы. При частичной ремиссии, когда анемия купирована, но уровень иммуноглобулинов на поверхности эритроцитов остается высоким, значения ГП превышают норму в 5-10 раз. По всей видимости, в первом случае приоритетное значение имеет эритропоэз, поэтому уровень ГП должен быть низким, чтобы железо могло поступать для выполнения синтетических процессов. Во втором случае основное значение приобретает борьба с возможным гемосидерозом, и ГП должен быть высоким, чтобы предотвратить этот процесс.

Уровень Н№ также изменяется в зависимости от значений гемоглобина и соответственно от гипоксии в органах и тканях. При низких значениях гемоглобина показатели Н№ возрастают, в результате чего начинается увеличенный синтез ЭПО, а повышение гемоглобина ведет к снижению ШЕ

У больных АИГА как во время гемолитического криза, так и в период частичной ремиссии уровень ДМТ-1 значительно повышен (р < 0,0005),что, видимо, можно объяснить распадом эритроцитов и появлением свободного железа, которое должно быть связано.

Значения ФРТ повышены как во время гемолитического криза, так и в период частичной ремиссии, что обеспечивает выход в кровоток большого количества железа. Однако благодаря повышенной концентрации ГП, который связывает ФРТ, в кровоток во время ремиссии оно не попадает, что и предохраняет организм от перегрузки железом у больных данной группы. Это было давно замечено в клинической практике, но патофизиологического объяснения данному феномену не находилось.

Р-талассемия - тяжелое наследственное заболевание, в основе которого лежит нарушение синтеза Р-цепей гемоглобина. При большой талассемии нарушения в обмене железа фатальны для пациента: происходит резкое увеличение СЖ, СФ, ЭФ, которые ведут к гемохроматозу и разрушению органов и тканей. При малой форме талассемии как показатели обмена железа, так и морфологические очень сходны с данными при ЖДА. Одним из главных отличий яв-

ляются значения ЭФ, поскольку при ЖДА его уровень понижен, а при р-талассемии - повышен.

При В12- и фолат-дефицитных анемиях уровни СЖ и СФ в большинстве случаев повышены, а при истинных ЖДА резко увеличены значения витамина В12 и реже фолиевой кислоты, которые нормализуются после адекватной терапии. Особенно следует обратить внимание на значительное повышение ЭФ при В12-зависимой анемии, что объясняется неэффективным эритропоэзом. Однако довольно часто наблюдаются случаи сочетанного дефицита железа, витамина В12 и фолиевой кислоты.

Для наблюдавшихся нами больных целиакией характерно было снижение уровня СЖ и повышение значений ГП.

У больных гельминтозами обращает наибольшее внимание повышение уровня ГП.

При обследовании детей с инфекционно-воспали-тельными заболеваниями (табл. 2) было выявлено, что наибольшее повышение уровня ГП наблюдается при бактериальных инфекциях - в 2-2,5 раза по сравнению с больными вирусными инфекциями и в 4-5 раз

по сравнению с нормой. Значения ДМТ-1 повышены по сравнению с нормой в 1,5 раза в обеих группах, а уровень ФРТ значительно повышен только у больных вирусной инфекцией (в 4-5 раз). Вероятно, это связано с тем, что высокая концентрация ГП при бактериальных заболеваниях препятствует выходу повышенного количества железа в кровоток, интернализируя ФРТ, несмотря на то что организму требуется железо, и для предотвращения развития его дефицита происходит увеличение индукции ДМТ-1.

Таблица 2. Значения регуляторных белков у детей с инфекционно-воспалительными заболеваниями

Вид инфекции ДМТ-1, нг/мл ФРТ, нг/мл ГП, рг/мл Ферритин, нг/мл

Бактериальная (n = 67) 8,3 ± 2,9 7,8 ± 2,7 179 ± 33 87 ± 29

Вирусная (n = 38) 8,5 ± 2,8 8,9 ± 3 65 ± 19 67 ± 20

Норма 5,5 ± 0,9 3,5-65 40-60 35-65

ЛИТЕРАТУРА

1. Воробьев П.А. Анемический синдром в клинической практике. М.: Ньюдиа-мед, 2001. С. 168. .

2. Руководство по гематологии в 3 т. Под ред. А.И. Воробьева. 3-е изд. М.: Ньюдиамед, 2002-2004. .

3. Detivaud L., Nemeth E., Boudjema K. Hepsidin levels in humans are correlates with hepatic iron stores, hemoglobin levels and hepatic function. Blood 2005;106(2):746-8.

4. Papanikolaou G., Tzilianov M., Christakis J.I. Hepsidin in iron overload disorders. Blood 2005;10:4103-5.

5. Подберезин М.М., Левина А.А., Цыбульская М.М., Пивник А. В. Иммуноферментный метод определения иммуноглобулинов на поверхности эритроцитов, диагностическое и клиническое значение. Проблемы гематологии 1997;2:24-9. .

6. Wang G.L., Yiang B.H., Rue E.A., Semenza G.L. Hipoxia-inducible factor 1

is a basic-helix-loop-helix-PAS heterodimer regulated by cellular O2 tension. Proc Natl Acad Sci USA 1995;92(12):5510-4.

Под ред. Д.В. Виноградова-Волжинского. Л.: Медицина, 1977. 302 с. .

8. Озерецковская Н.Н., Зальков Н.С., Тумольская Н.И. Клиника

и лечение гельминтозов. М.: Медицина, 1984. 183 с. .

9. Сопрунов Ф.Ф. Гельминтозы человека. М.: Медицина, 1985. 308 с.

Гипохромные анемии
ЖЕЛЕЗОДЕФИЦИТНАЯ АНЕМИЯ
Железодефицитная анемия - заболевание, обусловленное недостатком железа в организме, что вызывает нарушение синтеза гемоглобина и других железосодержащих белков. По данным ВОЗ, около 30% населения Земли имеют дефицит железа разной степени, который может быть вызван множеством причин. Ведущими из них являются хроническая кровопотеря (меноррагия, метроррагии, донорство, желудочно-кишечные кровотечения), повышенная потребность организма в железе (беременность, лактация, быстрый рост и др.), недостаточность поступления железа с пищей, нарушения всасывания железа в желудочно-кишечном тракте.

Клинические проявления
Выделяют несколько стадий железодефицитного состояния: предлатентный, латентный дефицит железа, собственно железодефицитная анемия.

В первую очередь снижается содержание депонированного железа в органах и тканях, затем транспортного железа, позже - железа гемсодержащих ферментов и затем железа, необходимого для синтеза гемоглобина.

Предлатентный дефицит железа - состояние, которое сопровождается увеличением всасывания железа в желудочно-кишечном тракте.

Клинические симптомы отсутствуют. Лабораторные показатели (картина периферической крови, показателей обмена железа) остаются в пределах нормы. Единственный метод, позволяющий определить эту стадию, - радиоизотопный, позволяющий обнаружить повышенную абсорбцию 59 Fe3+B кишечнике.

Латентный (скрытый) дефицит железа сопровождается сидеропеническим синдромом, обусловленным тканевым дефицитом железа. Он включает следующие симптомы: сухость кожи, изменения ногтей (ломкость, слоистость, исчерченность, «койлонихии» - ногти ложкообразной формы), сглаженность сосочков языка, ангулярный стоматит («заеды» в углах рта), извращение вкуса и обоняния, кариес, мышечную слабость, отставание в физическом и психическом развитии детей. Лабораторные показатели метаболизма железа на этой стадии характеризуются гипоферритинемией, снижением концентрации сывороточного железа, увеличением содержания трансферрина и растворимых рецепторов для трансферрина, а также увеличением общей железосвязывающей способности.

В костном мозге развивается железодефицитный эритропоэз, который характеризуется снижением количества сидеробластов, отсутствием в макрофагах гемосидерина (отрицательная реакция Перлса). Однако синтез гемоглобина на этой стадии не нарушен, и эритроцитарные показатели сохраняются в пределах нормы. В случае незначительного снижения MCV, МСН и повышения RDW при нормальной концентрации гемоглобина можно предположить латентный дефицит железа и исследовать содержание ферритина в сыворотке крови. При трансформации латентного дефицита железа в железодефицтную анемию повышение RDW может предшествовать изменениям других эритроцитарных параметров.

Железодефицитная анемия проявляется гипоксическим и сидеропеническим синдромами. Дефицит железа в организме приводит к нарушению функции иммунокомпетентных клеток и клеточных механизмов иммунорезистентности, что является причиной частых острых респираторных и вирусных заболеваний, особенно у детей.

В зависимости от состояния эритропоэтической активности костного мозга различают регенераторную и гипорегенераторную стадии железодефицитной анемии, а в соответствии с лабораторными показателями - три степени тяжести железодефицитной анемии:
легкую - содержание гемоглобина более 90 г/л;
среднюю - содержание гемоглобина 70-90 г/л;
тяжелую - содержание гемоглобина менее 70 г/л.

Регенераторная стадия (гиперпролиферативная) железодефицитной анемии характеризуется нормальной клеточностью костного мозга, умеренной гиперплазией клеток красного ряда (количество их достигает 40-60% общего количества миелокариоцитов), преобладанием базофильных и полихроматофильных эритробластов. Гиперплазия эритроидного ростка обусловлена компенсаторным усилением синтеза эритропоэтина в ответ на тканевую гипоксию. При недостатке железа клетки эритрона синтезируют гемоглобин в меньшей концентрации, что приводит к уменьшению гемоглобинизации цитоплазмы созревающих эритрокариоцитов. Поскольку деление клеток зависит от концентрации гемоглобина, количество митозов во время их созревания может быть повышенным, что приводит к образованию не только гипохромных, но и уменьшенных в размере эритрокариоцитов и соответственно ретикулоцитов и эритроцитов (микроцитов). Морфологическим признаком железодефицитной анемии являются гипохромия эритроцитов и анизоцитоз со склонностью к микроцитозу. В мазках крови можно обнаружить единичные мишеневидные эритроциты, овалоциты. Снижено количество сидероцитов.

Относительное и абсолютное количество ретикулоцитов при железодефицитной анемии в пределах нормы, что свидетельствует о сохраняющейся регенераторной способности костномозгового кроветворения на фоне дефицита железа, либо несколько повышено при кровотечении. Количество лейкоцитов и тромбоцитов при железодефицитной анемии остается в пределах нормы. При хронических кровотечениях может наблюдаться небольшой тромбоцитоз либо тромбоцитопения. Скорость оседания эритроцитов чаще бывает нормальной.

По мере дальнейшего нарушения процессов гемоглобинобразования происходит еще большее снижение MCV, МСН и МСНС. У таких больных эритроцитарная гистограмма имеет вид одиночного пика, значительно сдвинутого в левую сторону, RDW увеличен, отмечается появление микроретикулоцитов.

Гипорегенераторная стадия железодефицитной анемии характеризуется истощением пролиферативной активности костного мозга, снижением количества сидеробластов, повышением неэффективного эритропоэза, что приводит к снижению количества эритроцитов, появлению популяции красных клеток с увеличенным объемом. Эритроцитарная гистограмма уплощается и значительно растягивается, указывая на наличие микро- и макроцитов. MCV может увеличиваться, так как является усредненным показателем объема эритроцитов. Присутствие микро- и макроцитов приводит к повышению RDW, что коррелирует с наличием смешанного анизоцитоза в мазках периферической крови. Может наблюдаться анизохромия эритроцитов, а также незначительный пойкилоцитоз. Количество ретикулоцитов уменьшено, что отражает снижение пролиферативной активности эритроидных клеток.

На фоне приема препаратов железа отмечается незначительное повышение количества эритроцитов, концентрации гемоглобина, МСН, МСНС, MCV. Показатель анизоцитоза (RDW) значительно повышается, что свидетельствует о гетерогенности популяции эритроцитов. Эритроцитарная гистограмма становится бимодальной, первый пик ее характеризует популяцию с низким объемом (микроциты), второй - появление эритроцитов с нормальным объемом (нормоциты). Максимальный подъем ретикулоцитов приходится на 16-18-й день лечения.

Железодефицитная анемия характеризуется снижением содержания железа, ферритина в сыворотке крови, процента насыщения трансферрина железом, повышением концентрации растворимых рецепторов к трансферрину, трансферрина.

При железодефицитной анемии содержание сывороточного железа становится менее 7 ммоль/л, показатель насыщение трансферрина железом менее 15% (норма - 15-45%). Концентрация ферритина в сыворотке крови отражает величину запасов железа в организме. Снижение уровня ферритина (менее 15 мкг/л) наблюдается как при латентном дефиците железа, так и при железодефицитной анемии. Эти показатели следует использовать только в комплексе с гематологическими параметрами, так как их изменения наблюдаются при разнообразных заболеваниях. Содержание ферритина в сыворотке крови не всегда отражает истинные запасы железа в организме и часто повышается независимо от количества депонированного железа при воспалении, инфекциях, онкологических заболеваниях, заболеваниях печени и других состояниях. В этих случаях концентрация растворимых рецепторов к трансферрину, которая отражает потребности преимущественно эритроидных клеток в железе, позволяет диагностировать железодефицитную анемию. При воспалительных процессах и беременности sTfR остается стабильным.

АНЕМИИ, СВЯЗАННЫЕ С НАРУШЕНИЕМ СИНТЕЗА ПОРФИРИНОВ
Анемии этой группы обусловлены недостаточной или аномальной утилизацией внутриклеточного железа при синтезе гемоглобина, несмотря на нормальное или даже повышенное содержание железа в митохондриях эритрокариоцитов. Такие дефекты могут быть связаны с наследственными нарушениями, главным образом при синтезе порфиринов, или с приобретенным характером поражения, например в результате отравления свинцом или недостаточности витамина В6. Отличительным признаком этого типа анемий является насыщение организма железом. В лабораторных исследованиях выявляют высокую концентрацию железа и ферритина в сыворотке крови и повышенное насыщение трансферрина железом. В костном мозге отмечается гиперплазия эритроидных клеток. Окраска на железо позволяет выявить изменения, обусловленные накоплением неутилизированного железа в митохондриях эритрокариоцитов - кольцевидные сидеробласты. Наследственные и приобретенные анемии, связанные с нарушением синтеза порфиринов, характеризуются гипохромией, высоким содержанием железа сыворотки и гемосидерозом органов. 

Наследственные анемии этого типа встречаются сравнительно редко, преимущественно у мужчин, так как наследование сцеплено с Х-хромосомой. Относительно чаще наблюдается форма болезни, вызванная дефектами синтеза 6-аминолевулиновой кислоты. Нарушение образования протопорфирина обусловливает невозможность связывания железа, вследствие этого происходит накопление его в организме. Преимущественное поступление железа в печень приводит к развитию цирроза, в поджелудочной железе - к сахарному диабету, накопление железа в яичках - к евнухоидизму, в надпочечниках - к недостаточности надпочечников. Клинические проявления болезни зависят от выраженности анемии и признаков избыточного отложения железа в организме. У больных в молодом возрасте анемия в большинстве случаев невыраженная (содержание гемоглобина 80-90 г/л), однако гемоглобин постепенно падает до 50-60 г/л. Содержание ретикулоцитов нормальное или несколько снижено. Эритроциты гипохромные, отмечаются анизоцитоз, пойкилоцитоз, отдельные мишеневидные эритроциты.

В костном мозге - гиперплазия красного ростка, увеличен процент базофильных, полихроматофильных и снижено количество оксифильных эритрокариоцитов, много кольцевидных сидеробластов. Для этой анемии характерны признаки неэффективного эритропоэза, который определяется как анемия с относительной или абсолютной ретикулоцитопенией.

Содержание железа в сыворотке значительно повышено (до 100 мкмоль/л), трансферрин насыщен железом почти на 100%. При исследовании содержания порфиринов в эритроцитах у некоторых больных обнаруживают снижение протопорфирина до 3-9 мкмоль/л (норма - 18-90 мкмоль/л) и повышение копропорфирина до 60-75 мкмоль/л (норма - до 12 мкмоль/л). В отдельных случаях снижается как протопорфирин, так и копропорфирин. Содержание 5-аминолевулиновой кислоты и копропорфирина в моче нормальное.

Приобретенные анемии обусловлены нарушением синтеза порфиринов. Возникают чаще при отравлении свинцом или дефиците витамина В6. Свинец блокирует активные центры ферментов, участвующих в синтезе гема, снижает скорость синтеза a-цепи глобина. Нарушается включение железа в молекулу протопорфирина, увеличивается содержание железа в сыворотке и отложение его в тканях. Своеобразен вид больного: землистая бледность с сероватым оттенком, связанная как с анемией, так и со спазмом сосудов и отложением в коже порфиринов, может быть лиловая кайма на деснах.

В костном мозге отмечается резкое увеличение кольцевидных сидеробластов. В периферической крови постепенно снижается гемоглобин до 50-60 г/л, эритроциты с выраженной гипохромией, выявляется анизо- и пойкилоцитоз, появляется базофильная пунктация эритроцитов.

Содержание железа в сыворотке крови повышается до 350-550 мкг/дл, насыщение трансферрина железом достигает 100%. В сыворотке крови отмечается высокая концентрация ферритина. Самым характерным биохимическим признаком свинцового отравления является увеличение концентрации в моче 5-аминолевулиновой кислоты и копропорфирина, в эритроцитах повышено содержание протопорфирина.

Нормохромные анемии
АНЕМИЯ ХРОНИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ
Взаимосвязь анемии с хроническими инфекционными, ревматическими заболеваниями, другими воспалительными процессами описана более 150 лет назад. Для характеристики таких анемий используют термины: «хроническая анемия», «анемия воспаления» и «анемия хронических заболеваний». Анемия хронических заболеваний занимает по распространенности второе место после железодефицитной анемии. Анемия обычно носит нормохромный нормоцитарный характер, однако гипохромия встречается также часто, иногда анемия становится микроцитарной гипохромной. Анемия хронических заболеваний постоянно сопровождается нарушением метаболизма железа: гипоферремией, некоторым снижением концентрации трансферрина в крови и повышением ферритина как в крови, так и в органах и тканях.

Активация иммунной системы при воспалительных, инфекционных и некоторых онкологических заболеваниях антигенными факторами индуцирует синтез провоспалительных цитокинов, интерферонов. ИЛ-6 является основным индуктором синтеза гепсидина в печени. Гепсидин является негативным регулятором как выведения железа из макрофагов, так и всасывания железа в желудочно-кишечном тракте. Результатом его действия являются блокада железа в клетках системы моноцит/фагоцит, гепатоцитах и энтероцитах, нарушение передачи железа трансферрину и быстрое развитие гипоферремии.

В норме ежедневно около 20 мг железа поступает в плазму крови, связывается с трансферрином и большая часть его доставляется эритроидным клеткам костного мозга для синтеза гемоглобина. Поскольку всасывание железа и мобилизация его из депо нарушены, а клетки в костном мозге продолжают расходовать железо на свои нужды, плазменный пул железа быстро истощается, вызывая гипоферремию. При продолжительной гипоферремии развивается железодефицитный эритропоэз, одной из характеристик которого является повышение концентрации протопорфирина в эритроцитах. Таким образом, развивается перераспределительный или функциональный дефицит железа, нарушается эритропоэз и наблюдается анемия.

Ряд цитокинов одавляют экспрессию гена эритропоэтина в клетках почек и печени, и у больных с анемией хронических заболеваний отмечается неадекватно низкая продукция эритропоэтина. Кроме того, эритроидные предшественники при анемии хронических заболеваний резистентны к пролиферативному действию эритропоэтина. Ингибиторный эффект провоспалительных цитокинов на эритропоэз связан также с прямым супрессирующим воздействием ряда цитокинов на пролиферацию эритроидных клеток костного мозга. Костный мозг у больных с анемией хронических заболеваний характеризуется повышенным содержанием сидеробластов и макрофагов с гранулами гемосидерина. Возможно обнаружение эритрофагоцитоза.

Периферическая кровь при анемии хронических заболеваний нормохромная нормоцитарная, реже умеренно гипохромная или гипохромно-микроцитарная. Количество ретикулоцитов нормальное или уменьшено, ретикулоцитарный индекс продукции ниже нормы, что отражает сниженную пролиферативную активность костного мозга.

Изменения метаболизма железа характеризуются перераспределительным дефицитом железа. Ферритин относится к белкам острой фазы, поэтому повышенный уровень сывороточного ферритина при анемии хронических заболеваний может отражать не только запас железа в организме, но и быть проявлением острофазного ответа, что ограничивает его использование в качестве показателя определения запасов железа.

Дифференциальная диагностика анемии хронических заболеваний и железнодефицитной анемии основана на комплексном исследовании обмена железа, белков острой фазы, растворимых рецепторов к трансферрину и в последнее время - гепсидина в моче, концентрация которого повышена при анемии хронических заболеваний. Ошибочная диагностика железнодефицитной анемии может повлечь за собой назначение препаратов железа (парентерально) с развитием вторичного гемосидероза. 

АНЕМИИ ПРИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ НОВООБРАЗОВАНИЯХ
У 30-50% онкологических больных имеется анемический синдром той или иной степени выраженности. Патогенез хронической анемии при злокачественных новообразованиях включает интенсивное взаимодействие популяции опухолевых клеток с иммунной системой, что проявляется активацией макрофагов и повышенной секрецией цитокинов. К развитию анемии приводят также метастатическое поражение костного мозга, побочные эффекты химиотерапии и лучевой терапии, микроангиопатии, повреждения почек, нарушения питания. Патогенез анемии при злокачественных новообразованиях во многом сходен с таковым при анемии хронических заболеваний, при которых ведущую роль придают повышенному синтезу гепсидина и провоспалительных цитокинов. Метастазы в костном мозге встречаются при опухолях различных локализаций, но наиболее часто при раке молочной железы, предстательной железы, почек, легкого, щитовидной железы, при нейробластоме. Так, при раке молочной железы их выявляют в 50% случаев, при нейробластоме у детей - в 50-67%, при мелкоклеточном раке легкого - в 17-45% наблюдений.

Анемия при злокачественных новообразованиях относится к гипопролиферативным анемиям, носит нормохромный нормоцитарный характер, количество ретикулоцитов снижено, нередко развивается панцитопения. В мазках крови выявляются анизоцитоз, пойкилоцитоз, полихроматофилия, встречаются эритрокариоциты. В лейкоцитарной формуле может наблюдаться сдвиг влево до миелоцитов.

АНЕМИЯ ПРИ ХРОНИЧЕСКОЙ ПОЧЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ
Анемия - один из наиболее характерных синдромов, сопровождающих течение хронической почечной недостаточности. Степень выраженности анемии не всегда коррелирует с уремией, тем не менее при снижении клиренса креатинина менее 30 мл/мин величина гематокрита всегда ниже 30%.

Основное значение в развитии анемического синдрома при хронической почечной недостаточности принадлежит абсолютному или относительному дефициту эндогенного эритропоэтина, имеют значение также ингибиторы эритропоэза, гемолиз, токсическое влияние на эритроциты продуктов азотистого обмена, кровопотери, дефицит фолиевой кислоты, железа. Важную роль в развитии нефрогенной анемии играют ингибиторы.

Анемия может быть первым признаком интоксикации алюминием у больных на гемодиализе. Алюминий вызывает микроцитарную гипопролиферативную анемию. Предполагается, что алюминий может препятствовать синтезу гема и, возможно, транспорту железа, связанного с трансферрином. При уремии в плазме крови обнаруживают усиление активности протеолитических ферментов, что приводит к десиализации мембран эритроцитов, снижению поверхностного заряда, предрасполагая эритроциты к разрушению макрофагами.

Лечение больных с хронической почечной недостаточности препаратами рекомбинантного эритропоэтина приводит к частичной коррекции анемии, однако вследствие стимуляции эритропоэза может развиться железнодефицитная анемия, что диктует необходимость исследовать метаболизм железа в динамике проведения терапии эритропоэтина.

АПЛАСТИЧЕСКИЕ АНЕМИИ
Апластическая анемия - заболевание, характеризуемое резким угнетением костномозгового кроветворения, торможением процессов пролиферации и дифференцировки клеточных элементов с развитием глубокой панцитопении в периферической крови. Апластические анемии могут быть наследственными и приобретенными. Наследственная форма апластической анемии (анемия Фанкони) сочетается с другими наследственными аномалиями. Доказана способность вирусов гепатитов А, В, С ингибировать рост колоний и дифференцировку в костном мозге клеток-предшественников. Считается, что гепатитассоциированная апластическая анемия, скорее всего, является следствием иммунной агрессии в отношении гемопоэза. Описаны апластические кризы у больных с различными формами гемолитических анемий, вызванных парвовирусной инфекцией. Мишенью для парвовируса В19 служат эритроидные клетки-предшественники, поражение которых может привести к развитию парциальной красноклеточной аплазии. Из числа эндогенных факторов, угнетающих гемопоэз, отмечают нарушение функций яичников, щитовидной и вилочковой желез. Изменение функции тимуса нередко сопровождается возникновением парциальной красноклеточной аплазии. В большинстве случаев апластической анемии этиологический фактор остается неизвестным (идиопатические апластические анемии). Ведущую роль в развитии апластической анемии придают иммунной деструкции гемопоэза. При апластической анемии обнаружено повышение активности цитоток- сических Т-лимфоцитов и натуральных киллеров, оказывающих подавляющее действие на костный мозг. Большое внимание уделяется изучению апоптоза как одного из механизмов развития аплазии кроветворения; при апластическая анемия имеет место повышенная способность гемопоэтических клеток к апоптозу. На поверхности гемопоэтических клеток экспрессируются рецепторы, являющиеся маркерами апоптоза (CD95).

Клиническая картина определяется анемическим, геморрагическим синдромами и инфекционными осложнениями. Основные проявления апластической анемии обусловлены угнетением нормального кроветворения, гипоксией тканей и органов (одышкой, тахикардией, слабостью, головокружением) и резкой тромбоцитопенией (кровоподтеками, петехиями, носовыми кровотечениями, меноррагиями и другими кровотечениями). В результате выраженной нейтропении развиваются воспалительные процессы.

Критериями диагностики апластической анемии являются:
трехростковая цитопения - анемия (Нb - снижение клеточности костного мозга и отсутствие мегакариоцитов по данным пунктата костного мозга. Количество миелокариоцитов в костном мозге резко снижено ( преобладание жирового костного мозга по данным исследования трепанобиоптата.

В периферической крови характерны признаки выраженной нормохромной анемии с резким снижением концентрации Нb (25-80 г/л), количества эритроцитов (0,7-2,5х1012/л), умеренным анизоцитозом с тенденцией к макроцитозу, пойкилоцитозу. Ретикулоцитопения варьирует в пределах 0,3-0,9%, при гемолизе достигает 4-5%. Характерной для апластической анемии является выраженная лейкопения (до 2,5-0,55х109/л) с абсолютной нейтропенией и относительным лимфоцитозом. В случае присоединения инфекции может наблюдаться сдвиг лейкоцитарной формулы влево до миелоцитов. Резко выражена тромбоцитопения (2-25х109/л), иногда в мазках периферической крови тромбоциты могут отсутствовать. В большинстве случаев увеличена скорость оседания эритроцитов.

Тяжелая АА определяется при наличии двух любых из перечисленных критериев (гранулоцитопения -
Наследственные апластические анемии
Конституциональная апластическая анемия Фанкони является аутосомно-рецессивным заболеванием, характеризуется врожденными соматическими аномалиями и прогрессирующей недостаточностью функции костного мозга. Данный тип анемии возникает у детей в возрасте до 10 лет, мальчики обычно болеют в два раза чаще, чем девочки. Врожденные аномалии развития проявляются аплазией или гипоплазией большого пальца руки, отсутствием лучевой кости, аномалиями развития ребер, микроцефалией, низкорослостью, иногда половым недоразвитием, хромосомными нарушениями. Кроме этого, определяют ряд неврологических расстройств (косоглазие, микрофтальм, птоз, нистагм, глухоту, умственную отсталость), врожденные пороки сердца, пороки развития почек (поликистоз или аплазию почек, подковообразную почку, удвоение лоханки или мочеточника и др.). Характерно появление темной пигментации кожи как следствие нарушения обмена меланина и повышенной секреции адренокортикотропного гормона. Печень и селезенка обычно не увеличены, лимфаденопатия наблюдается в случае присоединения инфекции. На фоне клинических проявлений общеанемического синдрома возможно развитие кровоточивости.

Гематологическим проявлением заболевания является нарушение кроветворения в виде прогрессирующей гипоплазии костного мозга и нарастающей панцитопении. Анемия носит нормо- или гиперхромный характер. Снижение количества эритроцитов может доходить до 0,66-0,94х1012/л, концентрации гемоглобина - до 30-65 г/л. Количество ретикулоцитов в периферической крови снижено или полностью отсутствует, хотя в начале заболевания возможен ретикулоцитоз. Скорость оседания эритроцитов у всех больных повышена до 30-80 мм/ч. Ранним симптомом заболевания является лейкопения, сопровождаемая гранулоцитопенией. Одновременно диагностируют тромбоцитопению, степень выраженности которой может быть различной. В костном мозге снижено количество миелокариоцитов вследствие прогрессирующей гипоплазии кроветворения. 

Заболевание характеризуется хроническим течением с периодами обострения и ремиссии, имеется высокий риск трансформации болезни в острый миелоидный лейкоз. Прогноз неблагоприятный, длительность жизни в среднем составляет около 7 лет.

Наследственная парциальная гипопластическая анемия Даймонда-Блекфана представляет собой патологию, при которой резко снижается количество эритроидных клеток в костном мозге, вплоть до полного их исчезновения. Заболевание обычно выявляют на первом году жизни. Клиническая картина характеризуется вялостью, бледностью ребенка, у новорожденных возможно наличие затянувшейся физиологической желтухи. По мере прогрессирования заболевания кожные покровы приобретают восковидно-сероватый оттенок, затем появляется выраженная пигментация кожи, связанная с развитием гемосидероза. Развивается гепато- и спленомегалия, периферические лимфатические узлы интактны. При данной анемии, как правило, отсутствует выраженный геморрагический синдром.

С помощью лабораторных гематологических исследований выявляют нормоцитарную, нормохромную или слегка гиперхромную анемию, анизоцитоз и пойкилоцитоз эритроцитов. Эритроцитарные индексы существенно не изменяются, отмечается выраженная ретикулоцитопения. Продолжительность жизни эритроцитов обычно несколько укорачивается, у некоторых больных наблюдается увеличение в крови уровня фетального гемоглобина до 15%. Количество лейкоцитов, как правило, нормальное, иногда в лейкоцитарной формуле крови может выявляться нейтропения или эозинофилия.

Картина костного мозга характеризуется резким уменьшением, вплоть до исчезновения, эритроидных клеток. При цитохимическом исследовании эритрокариоцитов отмечается повышение количества ШИК-положительных клеток, что свидетельствует о выраженности неэффективного эритропоэза. Характерны качественные изменения клеток эритроидного ростка в виде появления клеток мелкой генерации, с пикнотичными ядрами и скудной цитоплазмой. Количество лимфоцитов в костном мозге увеличено, обнаруживают фибробласты, количество плазматических клеток и мегакариоцитов не изменено. Гранулоцитопоэз обычно не нарушается, хотя иногда могут наблюдаться увеличение количества эозинофильных форм, задержка созревания клеток на стадии миелоцитов и метамиелоцитов. В период ремиссии возможно повышение уровня эритрокариоцитов в костном мозге. На поздних стадиях заболевания возможна трехростковая костномозговая недостаточность. В крови у большинства больных выявляют увеличение содержания сывороточного железа, насыщение трансферрина железом приближается к 100%. Прогноз заболевания неблагоприятный и зависит от степени поражения костного мозга. Развитие гемосидероза с присоединением инфекционных осложнений может быть причиной летального исхода.

Мегалобластные анемии
ВИТАМИН В12-ДЕФИЦИТНЫЕ АНЕМИИ
Анемии, связанные с нарушением синтеза ДНК, могут быть как наследственными, так и приобретенными. Общим признаком этих анемий является наличие в костном мозге мегалобластического кроветворения. Чаще наблюдается изолированный дефицит витамина В12, реже - с дефицитом фолиевой кислоты. Источником поступления витамина В12 являются только продукты животного происхождения: мясо, яйца, сыр, молоко, особенно много его в печени и почках. При обычной диете человек получает в среднем 5-15 мкг витамина В12 ежедневно. Общее содержание витамина В12 в организме составляет 2-5 мг, чем объясняется развитие анемии в течение нескольких лет после прекращения поступления витамина в организм человека. В период беременности, роста увеличиваются суточные потребности в витамине В12.

В продуктах животного происхождения витамин В12 связан с белками и высвобождается в желудке под влиянием соляной кислоты и пепсина. Это является первым важным этапом, необходимым для нормального всасывания витамина. У многих пожилых людей дефицит развивается вследствие неспособности к выделению витамина из пищи, например при атрофическом гастрите, когда имеется снижение секреции соляной кислоты и протеаз. После высвобождения в желудке витамин В12 связывается с R-белками, которые вырабатываются слюнными железами, а затем с внутренним фактором Касла. Внутренний фактор Касла секретируется париетальными клетками слизистой оболочки фундального отдела желудка. Секреция внутреннего фактора Касла повышается при наличии пищи в желудке и находится под контролем п. vagus. Выработка его стимулируется гастрином, гистамином, ингибируется атропином, соматостатином, блокаторами Н2-рецепторов и после ваготомии. Всасывание витамина В12 происходит в подвздошной кишке, где имеются специфические рецепторы. В печени происходит метилирование витамина, после чего метилкобаламин попадает в плазму крови и связывается транскобаламинами. Таким образом, для нормального обмена витамина В12 необходимы следующие факторы: наличие витамина в пище, достаточная желудочная секреция, панкреатическая секреция, интактная подвздошная кишка, наличие транскобаламинов. Дефект одного из этих факторов может привести к развитию витамин В12-дефицитной анемии.

Витамин В12 участвует в превращении метилтетрагидрофолата, поступающего в клетку из крови, в тетрагидрофолат (коферментную форму фолиевой кислоты). Образующиеся активные фолаты необходимы для синтеза пуриновых и пиримидиновых оснований - предшественников ДНК и РНК. Дефицит витамина В12 и фолиевой кислоты нарушает метаболизм нуклеиновых кислот, вызывает ингибирование клеточного деления. Эти нарушения более выражены со стороны гемопоэтических клеток и клеток желудочно-кишечного тракта.

Наиболее частой причиной развития дефицита витамина В12 является атрофический гастрит, частота и выраженность которого увеличиваются с возрастом. При этом прекращаются или уменьшаются секреторная способность слизистой желудка и синтез внутреннего фактора Касла. Снижение секреции внутреннего фактора Касла возникает примерно через 3-4 года после гастрэктомии или резекции 2/3 желудка.

Существенное значение в развитии дефицита витамина В12 имеют генетические факторы. Семейная предрасположенность выявляется у 20-30% больных. В этих семьях заболевание возникает в 20 раз чаще, чем в популяции. В большинстве случаев семейная предрасположенность связана с выработкой аутоантител к париетальным клеткам слизистой оболочки желудка и внутреннему фактору. Нередко витамин В12-дефицитная анемия сочетается с другими аутоиммунными заболеваниями (гипертиреозом, гипотиреозом, гипопаратиреозом, недостаточностью надпочечников, аутоиммунной гемолитической анемией).

Клиническая картина заболевания включает три основных синдрома: анемический, желудочно-кишечный и неврологический. Заболевание обычно регистрируют в 50-60 лет. Чаще всего витамин В12-дефицитная анемия дебютирует анемическим синдромом (утомляемостью, общей слабостью, сердцебиением, одышкой при обычной нагрузке). Исключение составляют пациенты, у которых нарастание неврологической симптоматики опережает развитие анемического синдрома. Жалобы на нарушения функций желудочно-кишечного тракта предъявляют 40-50% больных (снижение аппетита, вплоть до отвращения к пище, потеря вкуса, боли в полости рта, жжение языка, расстройства стула), однако эти нарушения не являются патогномоничным признаком дефицита витамина В12. У 10-20% больных встречается увеличение печени и селезенки, желудочная секреция резко снижена.

Костный мозг гиперклеточный благодаря увеличению количества эритрокариоцитов. Соотношение лейкоциты/эритроциты - 1:2-1:3 (норма - 3:1-4:1). Характерен мегалобластический тип кроветворения с высоким уровнем неэффективного эритропоэза. Клетки не способны синтезировать достаточное количество ДНК для клеточного деления, костный мозг переполняется клетками, что создает видимость повышенного эритропоэза. Во время продолжительной фазы покоя хроматин диффузно рассеивается на всем протяжении ядра, придавая ему мегалобластный вид. Способность мегалобластов к делению резко нарушена (они совершают только 1-2 митоза). При дефиците витамина В12 РНК исчезает более медленно по сравнению с нормальными клетками и остается в клетках с выраженной гемоглобинизацией.

Ядра мегалобластов всегда имеют характерное нежно-сетчатое распределение хроматина, асинхронное созревание ядра и цитоплазмы. При выраженной гемоглобинизации ядро сохраняет незрелый вид. Конденсация хроматина в мегалобластах начинается при почти законченной гемоглобинизации цитоплазмы: конденсированный хроматин расположен не радиально, а в виде глыбок неправильной формы. Количественные соотношения между мегалобластами различной степени зрелости весьма изменчивы и зависят от активности костномозгового кроветворения. Преобладание промегалобластов и базофильных мегалобластов создает картину «синего» костного мозга. Отмечаются значительные дегенеративные изменения в ядрах клеток, уродливость, многоядерность, митозы.
Несмотря на эритроидную гиперплазию костного мозга, продукция эритроцитов при дефиците витамина В12 снижена, что приводит к анемии. Это обусловлено резким повышением неэффективного эритропоэза и разрушением эритроидных предшественников в костном мозге. Кроме того, продолжительность жизни мегалобластов в 2-4 раза меньше нормальной, большинство клеток, не созревая, погибают в костном мозге. Внутрикостномозговой гемолиз эритрокариоцитов (неэффективный гемопоэз) и короткая продолжительность жизни мегалоцитов приводят к повышению уровня непрямого билирубина и лактатдегидрогеназа.

Недостаток витамина В12 влечет за собой изменения со стороны лейкопоэза, поскольку синтез ДНК нарушается во всех клетках. Замедление процессов пролиферации приводит к увеличению размеров миелоцитов, метамиелоцитов, палоч-коядерных и сегментоядерных нейтрофилов, характерна гиперсегментация ядер нейтрофилов, в тяжелых случаях - нейтропения. Количество мегакариоцитов обычно нормальное, может нарушаться отшнуровка тромбоцитов.

Результатом мегалобластического кроветворения является развитие макроцитарной гиперхромной анемии (концентрация Нb может снижаться до 25-40 г/л). Количество эритроцитов резко снижено (1,0-1,5х1012/л). Отмечается увеличение среднего объема эритроцитов и среднего содержания гемоглобина в эритроците при нормальных значениях средней концентрации гемоглобина в одном эритроците. Эритроцитарная гистограмма значи¬тельно смещается вправо, уплощается.

Эритроциты отличаются равномерной окраской - гиперхромные вследствие увеличения толщины клеток, без центрального просветления, диаметром более 10 мкм (макроциты и мегалоциты). Им свойственны анизоцитоз, пойкилоцитоз, шизоцитоз, встречаются эритроциты с остатками ядерной субстанции (кольца Кебота, тельца Жолли), базофильной пунктацией (остатки РНК), полихроматофильные эритроциты. Нередко присутствуют мегалобласты. 

У больных с витамин В12-дефицитной анемией на фоне макроцитарной, гиперхромной анемии отмечается абсолютное уменьшение содержания ретикулоцитов. В процессе лечения витамином В12 отмечается положительная динамика эритроцитарных показателей. Ретикулоцитарный криз развивается на 6-й день терапии, однако даже через месяц абсолютное количество ретикулоцитов может полностью не нормализоваться, что свидетельствует о еще недостаточно восстановленной регенераторной способности костного мозга и необходимости продолжения лечения витамином В12. Более ранним маркером, оценивающим эффективность лечения витамином В12, является фракция незрелых ретикулоцитов, возрастающая на 2-3-й день после начала терапии.

Дефицит витамина В12 влияет на все пролиферирующие гемопоэтические клетки, поэтому в крови наблюдается панцитопения. При этом гранулоцитопения и тромбоцитопения выражены не столь резко, как анемия. Для В12-дефицитной анемии характерны лейкопения, нейтропения с относительным лимфоцитозом, моноцитопения, может наблюдаться анэозинофилия или абазофилия. Отмечается появление в крови гигантских гиперсегментированных нейтрофилов (количество сегментов - >5), иногда сдвиг лейкоцитарной формулы влево до миелоцитов и метамиелоцитов. Тромбоцитопения носит умеренный характер, тромбоцитов редко бывает менее 100х109/л, встречаются гигантские формы, но функция их не нарушена и геморрагический синдром наблюдается редко. В зависимости от степени выраженности анемии скорости оседания эритроцитов повышается до 50-70 мм/ч.

Диагноз В12-дефицитной анемии может быть установлен при морфологическом исследовании костного мозга, которое следует проводить до введения витамина В12 или при биохимическом определении его в крови. Инъекции витамина В12 в течение 1-2 сут изменяют тип кроветворения в костном мозге. Мегалобласты уменьшаются в размерах, меняется структура ядра, клетки становятся макро- нормобластами. Только по присутствию гигантских форм нейтрофилов можно предположить, что имело место мегалобластическое кроветворение. Анемия корригируется в пределах 6-12 нед. У больных, которым длительно проводят витаминотерапию, может со временем развиться железодефицитная анемия в результате активации синтеза гемоглобина и нарушения метаболизма железа. В этих случаях отмечаются изменения эритроцитарных показателей, характерные для железодефицитной анемии.

Наследственные формы витамин В12-дефицитной анемии
Наследственные формы витамин В12-дефицитной анемии развиваются при мутациях генов, определяющих процессы обмена витамина в организме. Как правило, это редкая патология, имеющая более выраженный характер при гомозиготном носительстве. В большинстве случаев наблюдаются клинические и лабораторные признаки витамин В12-дефицитной анемии, однако некоторые формы имеют свои специфические симптомы, патогенез которых подлежит дальнейшему изучению.

Синдром Имерслунда-Гресбека . Патогенетической основой синдрома является селективная мальабсорбция витамина В12 в тонкой кишке вследствие нарушения функции или снижения количества рецепторов, связывающих комплекс «витамин В12-ВФ». Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу, ему подвержены люди обоего пола. Первые признаки синдрома Имерслунда-Гресбека появляются в возрасте 7-24 мес, хотя могут проявляться и позднее. Характерны мегалобластная анемия и развитие протеинурии при отсутствии других изменений в моче. Показатели функционального состояния почек нормальные, хотя возможно незначительное уменьшение почечной фильтрации без признаков почечной недостаточности.

Наследственный дефицит внутреннего фактора Касла. Заболевание обусловлено неспособностью клеток желудка секретировать полноценный внутренний фактор Касла либо его секрецией в недостаточном количестве. Болезнь наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Первые проявления при гомозиготном носительстве наблюдаются у детей в возрасте 7-24 мес после истощения запасов витамина, полученных от матери внутриутробно. Клиническая и лабораторная симптоматика в большей степени соответствует витамин В12-дефицитной анемии.

Врожденные нарушения внутриклеточного метаболизма витамина В12. В настоящее время данная патология изучена недостаточно. Ведущая роль в патогенезе отводится нарушению кинетики метаболитов витамина В12, вызванной снижением синтеза или нарушением активности ферментов, участвующих во внутриклеточном обмене витамина. У больных отсутствуют классические признаки мегалобластной анемии и нейропатии. В крови увеличивается содержание метилмалоновой кислоты и гомоцистеина, уровень витамина В12 соответствует нормальному. Наследственный дефицит и функциональные аномалии транскобаламина. Врожденное отсутствие транскобаламина (у гомозигот) вызывает глубокий дефицит витамина В12 в клетках, однако в крови его уровень остается нормальным. Клиническая и лабораторная симптоматика соответствует витамин В12- дефицитной анемии и начинает проявляться у ребенка в грудном возрасте. При гетерозиготном носительстве сниженное содержание транскобаламина обычно не вызывает клинических и лабораторных признаков заболевания.

ФОЛИЕВОДЕФИЦИТНЫЕ АНЕМИИ
Суточная потребность в фолиевой кислоте составляет 50-100 мкг. Запасы ее истощаются через 3-4 мес после прекращения поступления в организм. Фолаты синтезируются растениями и микроорганизмами. Наибольшее количество фолиевой кислоты содержится в зеленых овощах, фруктах, печени, почках, дрожжах. Фолиевая кислота всасывается в двенадцатиперстной кишке и проксимальном отделе тощей кишки. Способность кишечника всасывать фолиевую кислоту превышает суточную потребность в витамине. Фолаты, так же как и витамин В12, занимают ключевое положение во многих видах клеточного метаболизма, включая синтез аминокислот и нуклеиновых кислот, особенно необходимых для пролиферирующих клеток. Коферменты фолиевой кислоты необходимы для образования пуриновых соединений, биосинтеза метионина.

Наиболее частыми причинами дефицита фолиевой кислоты в организме являются:
недостаточное поступление фолатов с пищей;
повышение потребности в фолатах (вследствие беременности, гиперпаратиреоза, интенсивного гемопоэза, злокачественных новообразований и др.);
нарушение всасывания (при хроническом энтероколите, патологии кишечника - спру, целиакии, недостаточности поджелудочной железы и др.);
нарушение метаболизма фолиевой кислоты (при алкоголизме, приеме антагонистов фолиевой кислоты, пероральных контрацептивов и др.);
истощение запасов фолатов в печени (вследствие цирроза, гепатоцеллюлярного рака, алкоголизма).

Болеют чаще молодые люди, беременные. Преобладают признаки анемии: бледность кожи с легкой субиктеричностью, тахикардия, слабость. Неврологическая симптоматика, как правило, отсутствует, нарушения со стороны желудочно- кишечного тракта - диарея, синдром мальабсорбции. У страдающих эпилепсией и шизофренией дефицит фолиевой кислоты приводит к учащению приступов и ухудшению течения заболевания. Дефицит фолиевой кислоты увеличивает риск осложнений беременности и родов.

Изменения в крови и костном мозге аналогичны витамин В12-дефицитной анемии. В сыворотке крови отмечается снижение уровня фолата (норма - 6-20 нг/мл), концентрация его уменьшена и в эритроцитах (норма - 160-640 нг/мл). 

Наследственные формы фолиеводефицитной анемии
Наследственные формы фолиеводефицитной анемии являются крайне редкой патологией и изучены недостаточно. Патогенетическую основу заболевания чаще всего составляет врожденная мальабсорбция фолатов или внутриклеточный дефицит ферментов, участвующих в метаболизме фолиевой кислоты. Клинические признаки наследственной фолиеводефицитной анемии чаще всего проявляются у детей грудного возраста или периода раннего детства и характеризуются в основном анорексией, задержкой психомоторного развития, неврологическими симптомами, умственной отсталостью, повышенным риском возникновения инфекционных заболеваний. Гематологически определяются признаки мегалобластной анемии. При мальабсорбции фолатов наблюдается снижение их содержания в крови, эритроцитах, спинномозговой жидкости.

МЕЖОБЛАСТНЫЕ АНЕМИИ, НЕ СВЯЗАННЫЕ С ДЕФИЦИТОМ ВИТАМИНА В12 И ФОЛИЕВОЙ КИСЛОТЫ
Наследственная межобластная анемия при синдроме Леша-Найхана
Заболевание наследуется рецессивно, сцеплено с Х-хромосомой, проявляется в грудном возрасте или периоде раннего детства. Патогенетической основой синдрома является нарушение метаболизма пуринов, связанное с полным или частичным дефицитом фермента гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы. Данный фермент в большей степени содержится в клетках головного мозга и базальных ганглиях. Заболевание вызывает тяжелые клинические проявления: нарушение психического развития, признаки тяжелого поражения спинного мозга, межобластную анемию. Нарушение нормального метаболизма гипоксантина приводит также к избыточному образованию мочевой кислоты и развитию подагры.

Наследственная мегалобластная анемия вследствие дефицита ферментов, участвующих в метаболизме оротовой кислоты
Болезнь наследуется по аутосомно-рецессивному типу. У гетерозигот заболевание клинически не проявляется. Вследствие дефицита ферментов оротатфосфо-рибозилтрансферазы и/или оротидин-5-монофосфатдекарбоксилазы происходит нарушение синтеза уридин-5-монофосфата из оротовой кислоты. Этим определяется снижение количества пиримидина, необходимого для синтеза нуклеиновых кислот, с последующим развитием мегалобластной анемии. Наблюдается массивная экскреция с мочой оротовой кислоты. Содержание в сыворотке крови витамина В12 и фолиевой кислоты имеет тенденцию к повышению. Клинические симптомы появляются у детей с первых месяцев жизни и характеризуются задержкой физического и психомоторного развития, учащением возникновения инфекционных заболеваний, возможны пороки развития сердца, частичная обструкция мочевыводящих путей.

Тиаминозависимая мегалобластная анемия (синдром Роджерса)
Заболевание встречается крайне редко, наследуется по аутосомно-рецессивному типу, первые симптомы возникают обычно у детей в возрасте до 10 лет. Патогенетический механизм не изучен. У больных наблюдаются глухота, инсулинозависимый сахарный диабет, возможны атрофия зрительного нерва, задержка психомоторного развития, органические поражения сердечно-сосудистой системы. Отмечаются проявления мегалобластной анемии. Содержание фолатов и кобаламина в сыворотке крови нормальное. Признаков дефицита тиамина нет, активность тиаминозависимых ферментов не нарушена. Назначение больным тиамина (витамина В,) приводит к нормализации клинико-гематологических показателей.

Лабораторная диагностика анемий

Анемией называют состояние, при котором уменьшено содержание эритроцитов и гемоглобина в единице объема крови до уровней:

для мужчин Эр. ниже 4*10 12 /л, Hb ниже 130 г/л, Ht ниже 40%
для женщин Эр.ниже 3.8*10 12 /л, Hb ниже 120 г/л, Ht ниже 36%

Следует отличать истинную анемию от гиперволемии, при которой эти показатели снижены за счет разведения крови, но общий объем эритроцитов и гемоглобина сохранены; истинная анемия может маскироваться сгущением крови при обезвоживании.

Нормальные показатели периферической крови для гематологических автоматов.

Гистограммы клеток - графическое изображение распределения клеток по объему, для эритроцитов, тромбоцитов и лейкоцитов (макро-, нормо-, микроцитоз)

Нормальные показатели обмена железа

Преимущества определения показателей красной крови на гематологическом автомате по сравнению с ручными методами:

• процент ошибки при подсчете клеток в 5-10 раз меньше за счет использования для анализа венозной крови и точности автоматического подсчета клеток;
• определение анизоцитоза в процентах в цельной крови, а не в стеклопрепарате;
• точное определение эритроцитарных индексов (MCH, MCHC, MCV), необходимых для дифференциальной диагностики макро- и микроцитарных анемий;
• наглядная динамика гистограмм во время лечения.

Патогенетическая классификация анемий

1. Анемии вследствие кровопотери (острая и хроническая постгеморрагические).
2. Анемии вследствие недостаточности кроветворения
   1. Гипохромные
      • железодефицитная (ЖДА)
      • анемия при порфириях
   2. Нормохромные
      • анемия хронических заболеваний (АХЗ)
      • анемия при ХПН
      • апластическая
      • анемия при опухолевом поражении костного мозга
   3. Мегалобластные
      • В 12 -дефицитная
      • фолиеводефицитная
3. Гемолитические анемии
   1. Иммунные
   2. Анемии при эритроцитопатии (нарушениях структуры мембран эритроцитов)
   3. Анемии при эритроцитарных энзимопатиях (дефиците ферментов эритроцитов)
   4. Анемии при гемоглобинопатиях (нарушениях синтеза гемоглобина)

Краткие сведения об обмене железа

Примерно 10% железа, получаемого с пищей, всасывается в тонкой кишке в норме.

В условиях дефицита железа в организме всасывание увеличивается до 20-40%.

В виде комплекса с белком трансферрином железо поступает в кровь и доставляется к местам использования: для синтеза гемоглобина, миоглобина, железосодержащих ферментов (цитохромов, каталазы, пероксидазы). Несвязанное с белками железо токсично, так как ион Fe+++ запускает реакции свободно-радикального окисления, повреждающие клеточные структуры.

Основной источник железа для кроветворения - это распадающийся в РЭС гемоглобин старых эритроцитов (гем идет на реутилизацию, а глобин распадается), а железо пищи является лишь дополнительным источником. Запасы железа представлены ферритином - комплексом железа с белком апоферритином. Существует 5 изоформ ферритина: щелочные изоформы печени и селезенки отвечают за депонирование железа, а кислые изоформы миокарда, плаценты, опухолевых клеток являются посредниками в процессах синтеза и участвуют в регуляции Т-клеточного иммунного ответа. Поэтому ферритин является еще и индикатором острого воспаления и опухолевого роста. Снижение ферритина ниже 15 мкг/л является достоверным показателем истинного дефицита железа. Гемосидерин - это нерастворимое производное ферритина, форма депонирования избыточного железа, откладывающегося в тканях в виде зерен. Гемосидерин медленно мобилизуется из тканей, может приводить к повреждению клеток паренхиматозных органов (гемосидерозу).

Выведение железа в норме в количестве 1 мг/сутки происходит с калом, слущенным эпителием кожи и слизистых; у женщин во время месячных в количестве до 15 мг в сутки. При распаде старых эритроцитов в селезенке железо гема не теряется, а в виде комплекса с трансферрином направляется в органы кроветворения на реутилизацию. В случае внутрисосудистого гемолиза свободный гемоглобин сберегается от потерь через почки путем связывания с гаптоглобином плазмы в крупномолекулярный комплекс. При массивном гемолизе запасы гаптоглобина быстро истощаются, и свободный гемоглобин теряется с мочой.

Железодефицитная анемия (ЖДА)

Самая распространенная среди анемий:30-60% женщин и детей в России страдают ЖДА. Среди всех анемий ЖДА составляет 85%(самая часто встречающаяся).

Наиболее частые причины ЖДА:

1. Кровопотери из ЖКТ и метроррагии
2. Повышенная потребность в железе (беременность, лактация, быстрый рост у детей)
3. Алиментарный дефицит (вегетарианство, дефицит мяса в диете)
4. У детей: недоношенность, искусственное вскармливание, инфекции, быстрый рост
5. Сдача крови донором более 4 раз в год.
6. Нарушение всасывания железа - энтерит, резекция кишки или желудка, глистные инвазии, лямблиоз.
7. Ятрогенный дефицит железа (лечение тетрациклинами, антацидами, НПВС)

Лабораторная диагностика ЖДА

1. Латентный дефицит железа проявляется сидеропеническим синдромом, снижением уровня ферритина до 5-15мкг/л, железа сыворотки и увеличением трансферрина. Показатели красной крови остаются в пределах нормы.
2. ЖДА- регенераторная стадия: число эритроцитов в норме, гемоглобин снижен;
   МНС менее 27 пг, МСНС менее 31 г/дл, MCV менее 78 фл, гистограмма смещена влево. Лейкоциты (WBC)и тромбоциты(PTL) в норме. Показатель анизоцитоза возрастает; за счет микроцитарных форм эритроцитов - расширение гистограммы влево.
3. ЖДА - гипорегенераторная стадия: число эритроцитов снижается, гемоглобин снижается, может появиться лейкопения, гистограмма эритроцитов уплощена, может иметь двугорбый вид (пики в области микроцитов и макроцитов - за счет этого MCV может увеличиться); увеличение анизоцитоза прогрессирует, в мазке крови пойкилоцитоз. Изменения в показателях обмена железа прогрессируют, НТЖ снижается менее 15%. При оценке уровня ферритина следует помнить о повышении при остром воспалении и онкопатологии, в связи с чем показатель становится недостоверным у таких больных! Повышение СОЭ при ЖДА нехарактерно!
   С диагностической целью все анализы проводят до приема препаратов железа вследствие резкого искажения результатов на фоне лечения. После курса лечения контроль проводят после отмены железа через 10-14 дней. Текущий контроль эффекта лечения проводят по показателям красной крови, эритроцитарным индексам на гематологическом счетчике).

Перегрузка железом

Организм человека не может активно удалять избыток железа, он может связать его в виде белковых комплексов - ферритина и гемосидерина. Если эти возможности исчерпаны, железо откладывается в тканях паренхиматозных органов. Отравление железом - тяжелое состояние.

Поэтому нельзя назначать препараты железа при отсутствии истинного дефицита железа.

Избыток железа повреждает паренхиматозные клетки по причине:

1. ионы железа повреждают ферменты оксидоредуктазы клеток
2. при переходе Fe +++ в Fe ++ образуется токсичный свободный радикалы (ОН -), активирующий процессы перекисного окисления.
3. ионы Fe стимулируют синтез коллагена, что приводит к фиброзу тканей
4. отложения гемосидерина повреждают лизосомы клеток.

Первичный гемохроматоз:

Причина его - врожденный дефект регуляции всасывания железа энтероцитами (нет ограничения всасывания железа), избыток железа откладывается в органах(сидероз) и повреждает их.

Классическая триада: меланодермия, цирроз печени и диабет

Для диагностики определяют увеличение железа сыворотки (ранний показатель), ферритин (резкое повышение до 300-1000 мкг/л) и выраженное увеличение НТЖ до50-90%.

Вторичный гемохроматоз (гемосидероз):

Сопутствует гемолитической анемии, неэффективному эритропоэзу, отравлению свинцом и оловом, циррозу, состояниям после массивных гемотрансфузий, порфириям. В лабораторных тестах - анемия в сочетании с высокими уровнями железа, ферритина, НТЖ достигает 90-100%.

Отравление препаратами железа - необоснованное или бесконтрольное: лечение препаратами железа, случайный прием больших доз препарата железа детьми.

Анемия хронических заболеваний (АХЗ)

Анемии при хронических инфекциях, опухолях и ревматических заболеваниях характеризуются перераспределением железа в клетки-макрофаги и пониженным транспортом железа в органы кроветворения. При воспалении в крови имеется повышенный уровень таких цитокинов, как интерлейкины-1, -6, фактор некроза опухоли, которые повышают синтез ферритина и подавляют синтез эритропоэтина (ЭПО) в почках и печени, что приводит к анемии с характерными сдвигами(низкое железо, пониженный трансферрин, высокий ферритин, низкий ЭПО).

Назначение препаратов железа противопоказано, так как ведет к прогрессирующему гемосидерозу.

Анемия при ХПН связана с дефицитом ЭПО (эритропоэтина), токсическим воздействием на эритроциты продуктов азотистого обмена.

Гипо- и апластические анемии

Характеризуются резким угнетением всех ростков костномозгового кроветворения.

Идиопатические (причина неизвестна)анемии часто приводят к смерти. Приобретенные токсические анемии вызваны отравлением лекарствам и промышленными ядами. Встречается апластическая анемия при острых инфекциях (грипп, туберкулез, ОВГ, мононуклеоз). Клиническая картина - тяжелая гипоксия и геморрагии из-за тромбоцитопении; при выраженной нейтропении присоединяются инфекции. В лабораторных тестах гемоглобин=25-80 г/л, Эр.=0.7-2.5; Л=0.5-2.5; Тр=2-25 вплоть до полного отсутствия. ЭПО резко повышен.

Железо, ферритин, В 12 , фолат в норме

Мегалобластные анемии

Мегалобластные анемии развиваются при дефиците витамина В 12 и фолиевой кислоты. В 12 депонируется в печени (3-летний резерв), поступает с мясной пищей, сыром, яйцами. Витамин В 12 нужен для синтеза пуринов в клетках эритроцитарного ростка. Кроме того, он участвует в превращении метилмалоновой кислоты в янтарную. Накопление токсичного метилмалоната при гиповитаминозе В 12 приводит к дегенеративным изменениям в нервной ткани (фуникулярный миелоз). В картине крови - макроцитарная гиперхромная анемия, тромбоцитопения в пределах 100*10 9 /л, СОЭ до 50-70 мм/ч, лейкопения, лимфоцитоз. Фолат крови повышается при гиповитаминозе В 12 , так как транспорт фолата в эритроциты регулируется витамином В 12 , сам витамин В 12 снижен.

Основная причина дефицита В 12 - атрофический гастрит; заболевания тонкого кишечника, патологическая микрофлора толстой кишки, инвазия широким лентецом, злокачественные опухоли и гипертиреоз так же может приводить к недостатку В 12 .

Фолат, получаемый со свежими овощами, зеленью, фруктами, мясом, дрожжами запасается в печени в виде полиглутаматов; депо содержит трехмесячный запас фолата. Фолат разрушается при варке овощей на 50 процентов и полностью сохраняется в свежих продуктах. Дефицит развивается при алкоголизме, питании по типу "чай с бутербродами", нарушении всасывания в тонкой кишке, беременности, циррозе и раке печени, опухолях, гипертиреозе. Применение цитостатиков, оральных контрацептивов, противотуберкулезных препаратов также ведет к дефициту фолата.

Дефицит фолата способствует накоплению токсичного гомоцистеина в крови, повреждающего эндотелий и являющегося независимым фактором риска развития атеросклероза. Cледует помнить, что появление мегалобластов в периферической крови является очень поздним признаком недостатка В 12 и фолата.

Гемолитические анемии

Внутриклеточный гемолиз - разрушение эрироцитов в макрофагах РЭС селезенки и печени - в норме обеспечивает разрушение 90 процентов старых эритроцитов. Образующийся в результате распада гема свободный билирубин транспортируется в печень, где подвергается связыванию в глюкуронид билирубина и выводится с желчью через кишечник и почки в виде окисленных форм (стеркобилин и уробилин).

Патологический внутриклеточный гемолиз развивается при наследственных дефектах (энзимопатии эритроцитов, эритроцитопатии, гемоглобинопатии), изоиммунном конфликте и избытке количества эритроцитов. Лабораторные признаки - повышение свободного билирубина в крови, уробилина в моче. Среди энзимопатий наиболее частая патология - дефицит Г-6-Ф-ДГ эритроцитов (уровень фермента снижен, осмотическая резистентность эритроцитов тоже).

Аномальные формы гемоглобина распознают при электрофорезе гемоглобинов крови.

Внутрисосудистый гемолиз - распад эритроцитов прямо в кровотоке - в норме составляет только 10 процентов всего объема гемолиза. Освободившийся гемоглобин немедленно связывается с гаптоглобином плазмы в комплекс с массой 140 кДа, который не проникает через почечный фильтр (предел для почек 70кДа). Емкость гаптоглобина равна 100 г/л свободного гемоглобина. При массивном внутрисосудистом гемолизе превышение уровня свободного гемоглобина плазмы до 125 г/л приводит к сбросу его в мочу. Часть гемоглобина реабсорбируется канальцами, откладывается в них в виде ферритина гемосидерина, повреждая канальцевый эпителий почек. Лабораторные признаки: появление свободного гемоглобина в крови и моче, снижение вплоть до полного исчезновения гаптоглобина, кристаллы гемосидерина в моче и наличие в моче слущенного канальцевого эпителия.

Сокращение срока жизни эритроцитов – признак, характерный для всех видов гемолитических анемий. Скорость эритропоэза в норме соответствует скорости гемолиза. При патологическом ускорении разрушения эритроцитов в 5 раз развивается нормо- или гиперхромная анемия; при длительном или часто повторяющемся гемолизе присоединяется дефицит железа.